[发明专利]4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸的结晶形式及其制备方法

说明书

本发明总体上涉及治疗化合物的领域，且更具体地涉及4‑(5‑(4,7‑二甲基苯并呋喃‑2‑基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯甲酸(本文称为“BHBA‑001”)的结晶形式，所述化合物特别地是一种(选择性的)视黄酸受体β(RARβ)(例如RARβ2)激动剂。本发明还涉及包含此类结晶形式的药物组合物，以及此类结晶形式和组合物在体外和体内(选择性地)活化RARβ(例如RARβ2)以引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生的用途，以及此类结晶形式和组合物在治疗由RARβ(例如RARβ2)介导的疾病和病症、通过活化RARβ(例如RARβ2)得以改善的疾病和病症等，包括例如神经系统损伤诸如脊髓损伤中的用途。

相关申请

本申请涉及于2016年6月22日提交的英国专利申请号1610867.2，并要求享有其优先权，所述专利的内容以引用方式整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及治疗化合物的领域，且更具体地涉及4-(5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(本文称为“BHBA-001”)的结晶形式，所述化合物特别地是一种(选择性的)视黄酸受体β(RARβ)(例如RARβ2)激动剂。本发明还涉及包含此类结晶形式的药物组合物，以及此类结晶形式和组合物在体外和体内(选择性地)活化RARβ(例如RARβ2)以引起或促进神经突发育、神经突生长和/或神经突再生的用途，以及此类结晶形式和组合物在治疗由RARβ(例如RARβ2)介导的疾病和病症、通过活化RARβ(例如RARβ2)得以改善的疾病和病症等，包括例如神经系统损伤诸如脊髓损伤中的用途。

技术背景

本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现有技术。这些参考文献中的每一篇均以引用方式整体并入本公开，其程度如同每个单独的参考文献被具体和单独地指出以引用方式并入。

在整个说明书，包括随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变化将被理解为意指包括所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。

必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则如在说明书和所附权利要求书中使用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提到“药物载体”包括两种或更多种此类载体的混合物等。

在本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这种范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解具体值形成另一个实施方案。

本公开包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术，或与目前要求保护的发明有关，或并不承认明确地或隐含地引用的任何公布是现有技术。

神经损伤

到目前为止尚无有效的用于治疗神经损伤，包括脊髓损伤(SCI)、中风和周围神经损伤的方法。本发明人已鉴定出一种新的信号传导机制-类视色素信号传导通路-该通路可以在神经损伤模型中被刺激，从而引起轴突生长和功能恢复。参见，例如，Maden andCorcoran，2000。该通路通过视黄酸(RA)与视黄酸受体(RAR)结合而活化，视黄酸受体在细胞核中起作用驱动RNA的合成，并因此产生用于轴突生长的蛋白质。本发明人已证实了RARβ2亚型特异性地参与此过程。

类视色素信号传导和神经突生长