[发明专利]用于治疗胰腺癌的ERK1/2抑制剂化合物与吉西他滨或者与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合

说明书

本发明提供了ERK1/2抑制剂化合物6,6‑二甲基‑2‑{2‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)氨基]嘧啶‑4‑基}‑5‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑c]吡咯‑4‑酮或其药学上可接受的盐与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐，或者与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇的组合，以及涉及应用所述组合治疗某些障碍例如胰腺癌包括胰管腺癌(PDAC)的方法。

本发明涉及ERK1/2抑制剂化合物6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐(参见PCT/U2015/065940)与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐，或者与吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐和白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)的组合，以及涉及应用这些组合治疗某些障碍例如胰腺癌包括胰管腺癌(PDAC)的方法。

生长因子或活化突变可以激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路(RAS/MAPK通路)。突变的活化KRAS占>90％的PDAC，并且代表最常见和最早的基因改变。RAS/MAPK通路的调节异常可以引起与细胞周期调控、分化、增殖、存活、迁移和血管发生相关的几种基因表达的多重变化。ERK1/2是RAS/MAPK通路中关键的下游靶标，并且在由RAS、RAF和MEK1通路变化驱动的癌症包括PDAC中，已经研发靶向所述靶标的抑制剂。

白蛋白结合型紫杉醇是抗微管剂，并且与吉西他滨组合用于一线治疗，用于胰腺的转移性腺癌。

胰腺癌包括PDAC的有效治疗还是难题。因此，还需要胰腺癌的可选择的治疗例如新的组合治疗。

ERK抑制剂和抗代谢剂的一些组合在本领域一直受到关注。更特别的是，WO 2016/025639公开了特异性ERK1/2抑制剂化合物N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺，与吉西他滨或者与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合。胰腺癌治疗包括于文中公开的癌症类型。临床试验NCT02608229提供了ERK抑制剂BVD-523与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合用于患有转移性胰腺癌的患者。

然而，在文中，本发明公开了治疗胰腺癌的方法，该方法由6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐的组合活性在胰腺癌包括PDAC中，与单独的这些活性剂中的每一种提供的治疗效果相比，提供了增强的和/或预料不到的有益治疗效果。此外，在本文中，本发明公开了治疗胰腺癌的方法，该方法由6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和吉西他滨或其药学上可接受的盐优选盐酸盐以及白蛋白结合型紫杉醇的组合活性在胰腺癌包括PDAC中，与单独的这三种活性剂中的每一种提供的治疗效果相比，提供了增强的和/或预料不到的有益治疗效果。