[发明专利]咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途

说明书

本公开涉及新的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，更特别地涉及具有优异的抑制胃酸分泌活性的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途。根据本公开的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物具有胃酸分泌抑制活性，因此可以有效地用于预防或治疗胃肠炎性疾病或胃酸相关疾病。

技术领域

本公开涉及显示出优异的抑制胃酸分泌活性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途。

背景技术

胃肠炎性疾病或胃酸相关性疾病(包括消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、非侵袭性反流病(NERD)等)是影响世界上(包括韩国)大多数人的最常见的胃肠疾病。

抗溃疡剂(其被分类为用于治疗这些疾病的药剂)被分为两种类别：抑制侵袭性因子如胃酸或胃蛋白酶的药物；和增强防御性因子的药物，如硫糖铝或米索前列醇。在这些代表性的治疗剂中，过去已经使用各种药物作为抑制侵袭性因子的药剂，如抗酸剂、抗胆碱能药物、H₂受体拮抗剂、质子泵抑制剂(PPI)等。然而，目前，引领市场的为以奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷韦拉唑等为代表的质子泵抑制剂(PPI)药物。

质子泵为H⁺/K⁺-ATP酶，其在胃酸分泌反应的最后阶段将H⁺释放到壁细胞中并吸收K⁺，所述胃酸分泌反应由各种酸分泌刺激剂(组胺、乙酰胆碱、胃泌素等)与体内的壁细胞中存在的受体结合而引起。因此，质子泵抑制剂(PPI)是通过抑制壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶(其是胃酸分泌的最后阶段)来抑制胃酸分泌的药物。与先前的药物相比，这些质子泵抑制剂(PPI)在抑制胃酸方面更有效且持久，因此在过去20年中，其已被广泛用作对抗消化性溃疡、胃和十二指肠溃疡、胃炎、胃食管反流病(GERD)等的治疗剂。特别地，胃食管反流病(GERD)为一种慢性复发性疾病，其患者的数量最近迅速增加，并且其为一种炎性疾病，当进展到慢性阶段时，其通过巴雷特食管(Barrett’s esophagus)引起食道腺癌。自从推出质子泵抑制剂(PPI)以来，这种胃食管反流病(GERD)的治疗率迅速升高。

然而，据报道，由于现有的质子泵抑制剂(PPI)通过酸分泌转化为活性亚磺酰胺形式，然后与H⁺/K⁺-ATP酶的半胱氨酸残基不可逆地结合从而长时间抑制胃酸分泌，因此它们可以引起副作用，包括胃细菌生长、刺激质子泵表达和由于高胃泌素血症导致的肿瘤细胞形成[Havu N,Digestion,1986,35(Suppl 1),42-55；Chang Seok Song,Dong Il Park,Korean J Med.,2011,81(1),6-10]。此外，最近据报道，当长时间使用这些质子泵抑制剂(PPI)时，由于胃酸抑制，它们抑制钙吸收能力和骨细胞生长，从而增加髋关节、腕骨和脊柱骨折的风险[Yang YX,等人,JAMA,2006,296,2947-53；Targownik LE,等人,CMAJ,2008,179(4),319-26；GraySL,等人,Arch Intern Med.2010,170(9),765-71]。此外，由于老年人口的增加，非甾体类抗炎药(NSAID)的使用增加，并且各种医疗技术的发展引起对抗各种疾病的存活率增加，导致由各种原因引起的消化性溃疡和胃食管反流病(GERD)的患者数量的增加。此外，尽管质子泵抑制剂(PPI)具有非常有效的治疗能力，但是用质子泵抑制剂(PPI)难以治疗的患者的数量也增加了。

因此，在最近的质子泵抑制剂(PPI)当中，越来越关注和需要钾竞争性酸阻断剂(P-CAB，酸泵拮抗剂)药物，其具有可逆地结合H⁺/K⁺-ATP酶的K⁺结合位点以钾竞争性方式来抑制酸分泌的机制。特别地，预计与不可逆的质子泵抑制剂(PPI)不同，可逆的钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)鉴于其机制将表现出快速的功效，其将易于在餐前或餐后服用，并且其对于夜间症状(这是不可逆的质子泵抑制剂的一个问题)将非常有效。