[发明专利]化学去神经化所致的副作用的治疗

说明书

本公开大体上涉及通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法。本公开还涉及逆转神经毒素引发的肌肉麻痹或肌无力的方法，所述方法包括对患者局部施用包含抗胆碱酯酶剂的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年5月13日提交的美国临时专利申请第62/336,344号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

发明背景

发明领域

本公开大体上涉及通过对无反应肌肉局部施用有效剂量的包含抗胆碱酯酶剂的组合物来恢复神经肌肉传递的方法。本公开还涉及治疗神经毒素引发的肌肉麻痹或肌无力的方法，所述方法包括对患者局部施用包含抗胆碱酯酶剂的组合物。

背景技术

肉毒杆菌毒素已被用于治疗逾20种医学和美容适应症。肉毒杆菌毒素是一种神经冲动“阻断剂”。其附着到神经末端并阻止激活肌肉的化学递质的释放。这些化学品携带来自大脑的、告诉肌肉收缩的“信息”。如果信息被阻断了，则肌肉就不会收缩。

局部施用肉毒杆菌毒素的目标在于实现肌肉松弛而不是肌肉不动或完全阻断。但是在一些情况中观察到肉毒杆菌毒素的作用超出了局部注射部位并且被称为毒素作用蔓延。肉毒杆菌毒素的副作用可能是潜在危及生命的，在有些情况中是临时性毁容。临时但毁容的副作用包括：“眼皮下垂”(眼睑下垂)，这是因神经毒素渗入抬高眼睑的肌肉中所致；或者被称为“冻脸”、“弓形眉或下垂眉”、唇部浮肿或肿胀的其他意外的筋膜肌肉副作用；以及在一些情况中，如医学程序所涉及的疼痛或肌无力。现在还没有被批准可用于治疗(例如挽救)肉毒杆菌毒素作用的产品。

发明内容

本发明人已发现外周性(即，局部)作用的抗胆碱酯酶剂可用作神经毒素挽救剂(rescue agent)。

肉毒杆菌毒素在突触前作用以阻断乙酰胆碱(ACh)从突触的释放或胞外分泌(图1)。一旦将肉毒杆菌毒素注射入肌肉中，神经毒素被带入神经末梢。其通过裂解SNAP-25(一种对于囊泡与神经末梢的对接非常重要的蛋白质)而阻止了包含乙酰胆碱的突触囊泡的结合。因此，抑制了向突触间隙中的神经递质释放，并且不能发生肌肉收缩。

研究已显示了神经肌肉接头处的神经末梢在肉毒杆菌神经毒素阻断神经传递之后抽芽(sprout)的能力。在肉毒杆菌毒素使运动神经末端中毒之后发生的抽芽具有形成功能性突触的能力，因为其提供了胞外分泌所必须的关键蛋白。抽芽形成以释放ACh和引导电活动(de Paivaetal.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96(6):3200-3205)。尽管触发这种结果所涉及到的因素尚未被完全了解，有证据表明一旦恢复了原始神经活性，则抽芽最终会衰退。可通过用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制正常发生的降解而提高突触ACh浓度。AChE是一种触发ACh迅速降解的强效酶。乙酰化酶被迅速水解，同时形成游离酶和乙酸。在每个活性位点中每秒水解约10000个乙酰胆碱分子(al.(2013)Current Neuropharmacology11(3):315-335)。

非去极化神经肌肉阻断药(NMBDs)作为竞争性拮抗剂与受体结合，因此阻断ACh的结合并阻止其使受体去极化的能力。非去极化NMBDs不会影响受体中的构象变化。肉毒杆菌毒素被认为是非去极化的，然而与NMBDs相比，其具有不同的作用机理。在AChE受体位点处不存在竞争性阻断。尽管如此，ACh受体以非敏化状态被捕获，而非与ACh结合。