[发明专利]制备卡利拉嗪的工业方法

说明书

在本发明方法中，卡利拉嗪制备如下：通过水解将(反式‑4‑氨基‑环己基)‑乙酸乙酯盐酸盐转化为(反式‑4‑氨基环己基)乙酸或其盐酸盐，加入二甲基氨基甲酰基衍生物作为适宜试剂从所获得的产品形成(反式‑4‑{[(二甲基氨基)羰基]氨基}环己基)乙酸，然后在羧酸活化偶联剂存在下将所获得的化合物连接至1‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪和形成1,1‑二甲基‑3‑[反式‑4‑(2‑氧代‑2‑(4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪‑1‑基‑乙基)环己基]脲，在还原剂存在下将其转化为式(2)卡利拉嗪硼烷加合物，和最终直接排出产品本身或通过已知方法得自其盐。本发明也涉及本发明方法中形成的和/或使用的一组中间体化合物。

发明领域

本发明提供用于制备式(1)反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-N’,N’-二甲基脲(一般称为卡利拉嗪)的工业过程。

背景技术

活性剂多巴胺D3/D2受体拮抗剂及其合成方法首次公开于国际专利申请WO 2005/012266A1。根据该过程，将反式-N-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-N’,N’-二甲基脲三盐酸盐释放的碱与三光气反应。通过在甲醇中结晶产品获得靶标化合物。该过程的缺点尤其包括将三光气用于制备异氰酸酯。三光气化合物本身是极度毒性的化合物并且其在工业条件下应用需要特别的安排。

按照国际专利申请WO2005/012266A1的合成原料反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺三盐酸盐通过国际专利申请WO2003/029233A1公开的熟知方法制备。相应地，在还原胺化步骤中1-(2,3-二氯苯基)哌嗪与反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙醛偶联，然后用乙酸乙酯/盐酸从中间体化合物裂解叔丁基氧基羰基保护基团。由于化学反应在二氯乙烷中进行，工业规模过程的实现严重受阻。

制备醛试剂的原料反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯按描述于国际专利申请WO2010/070368A1的方式制备。相应地，在钯/碳存在下于0.1-0.6巴过压温度40℃至50℃氢化4-硝基苯基乙酸，其随后一锅酯化以形成反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯。然后从该反应混合物通过文献Journal of Medicinal Chemistry,2000,vol.43,#9p.1878-1885描述的部分还原方法获得反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙醛。该还原的主要缺点是由于抑制过度氢化必须在-78℃将DIBALH试剂加入反应混合物，在绝大多数工厂中难于实现该温度。

在上述偶联反应中使用的其它反应伴侣1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪能够根据Bioorganic and Medicinal Chemistry,2002,vol.10,#12p.4023-4027的公开用Buchwald反应方法制备自哌嗪和1-溴-2,3-二氯苯。

1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪按国际专利申请WO2010/070369公开的方式用2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}乙基甲烷磺酸酯N-烷基化。2-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}乙基甲烷磺酸酯通过还原并随后与甲烷磺酰氯反应得自反式-Boc-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯。该过程的缺点是甲磺酸酯衍生物余留在反应混合物中，其被视为潜在的遗传毒性污染并且其检测能够是困难的并且该污染的程度应保持在ppm水平。有关信息可以参考例如ACS Publications网站DOI:10.1021/cr300095f.Chemical Reviews GyorgySzekely et al.Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing:Sources,Regulations,and Mitigation。