[发明专利]PDE-4抑制剂的局部配制品以及它们的使用方法

说明书

在此的实施例涉及由式(I)表示的化合物、其盐、代谢物、前药或水合物以及溶剂和碱的局部配制品。该化合物是PDE4抑制剂，并且这些局部配制品可以用于治疗皮肤病状，如但不限于特应性皮炎、脂溢性皮炎、脱发、接触性皮炎、银屑病、荨麻疹、湿疹、烧伤、晒伤、胰腺炎、肝炎、扁平苔癣、巩膜炎、硬皮病、皮肌炎、与前述病状中的任一种相关的瘙痒或它们的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月7日提交的美国临时申请号62/347,006；2017年1月24日提交的美国临时申请号62/449,753；以及2017年4月21日提交的美国临时申请号62/488,495的优先权和权益，这些申请的全部内容通过引用结合在此。

发明内容

在此的实施例涉及一种局部配制品，该局部配制品包含由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物，溶剂和碱：

(I)

其中R表示羟基、任选地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或任选地被C1-6烷基取代的氨基，其中该局部配制品包含按重量计大于约30％的溶剂。在一些实施例中，该局部配制品包含少于约10％的碱。在一些实施例中，该局部配制品进一步包含吸收促进剂、防渗出剂、水、药学上可接受的赋形剂或它们的组合。在一些实施例中，该局部配制品进一步包含两种或更多种防渗出剂。在一些实施例中，这些防渗出剂的总量大于约40％。在一些实施例中，该局部配制品包含按重量计约5％至约20％的吸收促进剂。在一些实施例中，该溶剂和吸收促进剂的和是按重量计35％至70％。

在一些实施例中，该由式(I)表示的化合物是具有以下结构的甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(terephthalamic acid)(RVT-501)：

在一些实施例中，该碱选自下组，该组由以下组成：凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、白蜂蜡以及它们的组合。

在一些实施例中，该溶剂选自下组，该组由以下组成：平均分子量为200至600的聚乙二醇、二丙二醇、苄醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、二乙二醇单乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油、油酸以及它们的组合。

在一些实施例中，该局部配制品可以进一步包含吸收促进剂。在一些实施例中，该吸收促进剂选自下组，该组由以下组成：肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯以及它们的组合。

在一些实施例中，该局部配制品可以进一步包含防渗出剂。在一些实施例中，该防渗出剂选自下组，该组由以下组成：平均分子量为1000至50000的聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸、油酸、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脂肪酸的甘油酯以及它们的组合。

在一些实施例中，这些脂肪酸的甘油酯选自下组，该组由以下组成：Geleol^TM(单硬脂酸甘油酯40-55；甘油单酯和甘油二酯NF)、单硬脂酸甘油酯、异硬脂酸二甘油酯和聚蓖麻酸六甘油酯。在一些实施例中，可以使用两种或更多种防渗出剂。在一些实施例中，该防渗出剂是平均分子量为1000至50000的聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯。在一些实施例中，这些脂肪酸的甘油酯是单硬脂酸甘油酯。在一些实施例中，这些脂肪酸的甘油酯是Geleol^TM。不希望被束缚，据信在局部配制品中使用包含二硬脂酸甘油酯以及单硬脂酸甘油酯的Geleol^TM可以制备更好的乳化剂。

在此的一些实施例涉及一种用于防止局部配制品中的液体成分渗出的方法，该方法包括将根据在此实施例的局部配制品中的平均分子量为1000至50000的聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯混合。