[发明专利]一种手性磷酸酯的制备方法

说明书

本申请属于药物合成领域，涉及一种手性磷酸酯的制备方法。具体而言，本申请涉及将式I‑R所示化合物转化为式I‑S所示化合物的方法。本申请的制备方法具有收率高，产品手性纯度高的优点，适合工业化生产的优点。

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及一种手性磷酸酯的制备方法。

背景技术

吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦(sofosbuvir，PSI-7977，GS-7977，)。2013年，FDA批准索非布韦与利巴韦林(RBV)联用，用于HCV基因2型和3型病人的口服治疗；并批准与注射用乙二醇干扰素(pegIFN)和利巴韦林(RBV)联合用药，用于治疗HCV基因1和4型的初次患者。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。

式I-S所示化合物可以作为制备索非布韦的中间体，其与式II化合物反应得到索非布韦：

现有的式I-S所示化合物的制备方法中，所得产物包含非对映异构体杂质式I-R所示化合物WO2011123645公开了一种将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，但该方法操作繁琐，所得产物收率需要进一步提高。并且，产物中较多残留式I-R所示化合物，式I-R所示化合物性质与式I-S所示化合物接近，难以除去，影响后续反应所得目标产物索非布韦的手性纯度。

发明内容

一方面，本申请提供一种在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法，包括将式I-R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下，转化为式I-S所示化合物：

所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述亲核性碱优选自甲醇钠。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述亲核性碱的投料量选自相比于包含式I-R所示化合物的初始反应物中式I-R所示化合物和式I-S所示化合物的物质的量之和的0.02～0.50当量，优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量；或者优选0.02～0.4、0.02～0.3、0.05～0.4或0.05～0.3当量；更优选0.05～0.2当量。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂，优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂，更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。

在本申请的部分实施方式中，在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中，所述溶剂用量选自1～10倍体积，优选自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍体积；或者优选2～8倍或2～6倍体积；更优选3～8倍体积。所述溶剂的用量为，基于包含式I-R所示化合物的初始反应物的质量(以克计)，所使用的溶剂体积(以毫升计)的倍数。