[发明专利]具有抗肿瘤活性的苯并-N-羟基酰胺化合物

说明书

本发明涉及式(I)的新苯并‑N‑羟基酰胺化合物及其药学上可接受的盐，其对于肿瘤细胞(特别是癌症干细胞)的增殖显示出显著的抑制活性。

技术领域

本发明涉及新苯并-N-羟基酰胺化合物及其药物组合物，所述化合物具有在氨基上带有α-β不饱和羰基部分的α-氨基酸骨架。

该分子具有抗肿瘤活性，并且对于癌症干细胞特别有效。

背景技术

在使用现有癌症治疗法的患者中，可以实现部分甚至完全的癌症消退。然而，这种初始反应几乎总是会跟随着复发，而复发的癌症对进一步的治疗具有耐受性。因此，研发可以对抗复发的治疗方法，对于癌症药物的发展至关重要。即使是在每个独立的患者中，癌细胞在其恶性潜力、药物敏感性及其转移并引起复发的可能性上，都是非常不同的。事实上，已经从各种肿瘤类型的癌症患者中，分离出具有高致瘤性和转移性的高恶性度肿瘤细胞，其被称为癌症干细胞或肿瘤起始细胞。此外，这些高干细胞性的癌细胞，对于常规的化学和放射疗法具有耐受性。

因此，研发针对于癌症干细胞的特定疗法，为癌症患者(特别是转移性疾病患者)改善存活率与生活质量带来了希望。

US7635788公开了含有α-氨酰基部分的羟肟酸衍生物，并且其具有抑制促发炎细胞因子(特别是TNFα)产生的活性。这些化合物可以被用来治疗特征为TNFα或是其它促发炎细胞因子过度产生的炎性疾病和其他病症。所述化合物在体外试验中，还对人类肝癌细胞系Hep-G2呈现出细胞毒活性(cytotoxicity activity)。

定义

除非另外定义，本文所使用的所有的技术术语、符号以及其他科学用语，均具备与本公开相关技术领域的技术人员一般所能理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或作为参考依据，具有一般所理解的含义的术语也会在本文中进行定义；因此，在本文中所包含的这些定义，不应被解释成代表与本领域中的一般理解具有实质差异。

术语“卤素”在本文中是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“C₁-C₄烷基”在本文中是指含有1至4个碳原子的支链或直链烃类。C₁-C₄烷基基团的示例，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。

术语“芳基”在本文中是指芳族单-与多-碳环系统，其中在该多碳环系统中的单个碳环可以经由单键而彼此稠合或连接。适当的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。

术语“芳氧基”在本文中是指O-芳基，其中“芳基”如上面所定义。

术语“烷氧基”在本文中是指O-烷基，其中“烷基”如上面所定义。

术语“芳基烷基”在本文中是指与如本文所定义的烷基连接的如本文所定义的芳基。

术语“芳基羰基”在本文中是指-C(O)-芳基，其中“芳基”如上面所定义。

术语“杂环”在本文中是指饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-或8-元单环，且其由碳原子以及一个或多个选自N、O和S的杂原子所组成，并且其中氮与硫杂原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被四级铵化。只要连接可以得到稳定的结构，则杂环可以连接至任何杂原子或碳原子上。该术语还包括任何双环系统，其中上述杂环的任何一个与芳基或另一个杂环稠合。当该杂环为芳族杂环时，其可以被定义为“杂芳环”。