[发明专利]用于APOA1给药的组合物和剂量

说明书

本发明涉及用于口服给予二聚体或多聚体形式的载脂蛋白的新的组合物，其中采用特定剂量方案用于在治疗动脉粥样硬化中使用。

技术领域

本发明涉及用于口服给予二聚体或多聚体形式的载脂蛋白的新的组合物，其中采用特定剂量方案用于在治疗动脉粥样硬化中使用。

背景技术

心肌梗塞、中风、不稳定型心绞痛和心源性猝死都是全世界死亡的主要原因，其中发病率不断上升。这些CVD的最常见病因是动脉粥样硬化，这是一种缓慢进行性疾病，其中在大中型动脉中形成被称为斑块或粥样斑的病变。致动脉粥样硬化过程由含胆固醇的血浆脂蛋白在动脉的病灶区域、特别是在解剖学区域(如分叉，弯曲等)内的内皮下保留而触发的，在该区域的血流以湍流为特征。

血液中的高胆固醇水平与被称为血脂异常的病症相关，其表现为既是遗传形式又由非遗传起源的继发性病况(与动脉粥样硬化相关的风险因素)引起。血液中总胆固醇(TC)和LDL胆固醇(LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇)增加、以及由极低密度脂蛋白(VDLD)增加、小而密低密度脂蛋白增加和HDL胆固醇(HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇)降低所引起的所谓的致动脉粥样硬化脂质三联症似乎是心血管疾病的相关因素。早期确定和管理能改变的风险因素(最重要的是那些导致血脂异常的因素)构成了预防心血管疾病的第一道防线。

由文献已知ApoA1蛋白(载脂蛋白A1)具有有前景的治疗性潜力。发现该蛋白质与磷脂高度相关，形成复合物并促进胆固醇从富含胆固醇的细胞中流出。保持足够的ApoA1血浆水平从而减轻或预防动脉粥样硬化症状并不易于实施。

发现高血浆水平的HDL胆固醇与心血管疾病之间存在负相关，这归因于HDL及其主要成分ApoA1蛋白在胆固醇逆向转运(RCT现象)中发挥的作用。RCT效率取决于ApoA1蛋白质的以下能力：促进胆固醇从细胞中流出、结合脂质、激活卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)并形成成熟HDL(其与特定受体相互作用)、和转移蛋白质以将其从血浆流至肝脏而被消除。

已经证明，输注如ApoA1或ApoE的蛋白质(即可以是重组的也可以是提取的蛋白质)确定动脉粥样硬化病的动物实验模型中动脉粥样硬化负荷减轻。尽管动脉粥样硬化动物模型的各种研究已经证明HDL具有作为治疗策略的潜力，但是当通过以输注的方式已经给予重组HDL分子或HDL相关的模拟肽时，临床研究实质上并未成功证明粥样斑体积(一个重要的有效参数)明显减少[A.M.Fogelman,Trying to harness the potential of HDL:wishful thinking or sound strategy？Eur Heart J.35(2014)3248–3249]。

针对动脉粥样硬化的靶向HDL胆固醇的疗法是基于通过作用于胆固醇逆向转运代谢的不同方面而将HDL-C血浆水平标准化。其中，将他汀类药物用于减少肝脏中内源性胆固醇的合成，从而降低LDL-C水平。另一方面，CETP抑制剂增加HDL-C水平。其它治疗途径是基于将重构的HDL和ApoA1模拟物输注于血流中。对于这种类型的分子，目的是增加HDL颗粒中的胆固醇含量，从而改善这些分子的功能。这些策略在实验模型中产生了有关联的结果，然而这并没有在临床研究上带来明显优势。

无论实际上临床应用如何，尽管ApoA1脂蛋白具有较高的治疗性潜力，但是它们在与脂质代谢功能障碍或异常相关的病症(如家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化等)中的治疗性用途尚未开发到令人满意。可将基于ApoA1的疗法尚未成功解释为存在两个主要限制，即生产和/或纯化这些分子的方法非常低效，以及它们向需要其的患者给药的限制。