[发明专利]作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的咪唑

说明书

本发明涉及咪唑衍生物，含有这些化合物的药物组合物及其在治疗中的用途，其中A、R、R¹和R²如说明书中所定义。

技术领域

本发明涉及咪唑衍生物、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。

背景技术

主要是由组蛋白成分的翻译后修饰决定的染色质的结构和功能状态的改变涉及多种疾病的发病机制。控制核小体上的这些翻译后修饰的酶促过程已成为所谓的表观遗传疗法的潜在靶标(Portela,A.等人，《国家生物科技(Nat.Biotechnol.)》2010,28，1057-1068)。

越来越多的组蛋白赖氨酸去甲基化酶的发现凸显了组蛋白甲基化调节(涉及真核基因组和基因调控的关键染色质修饰)的动态性质。组蛋白赖氨酸去甲基化酶代表表观遗传药物的有吸引力的靶标，因为它们的表达和/或活性在癌症中经常被错误调节(Varier,R.A.等人，《生物化学生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta.)》，2011，1815，75-89)。赖氨酸可以是单、二和三甲基化的，并且即使在相同的氨基酸上，每种修饰都可以具有不同的生物学效应。

组蛋白赖氨酸去甲基化酶通过两种不同类型的机制发挥其活性(Anand,R.等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，2007，282，35425-35429；Metzger,E.等人，《自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)》，2007，14，252-254)。虽然含有十文字(Jumonji)结构域的组蛋白去甲基化酶(其为铁和2-氧代戊二酸依赖性氧化酶)作用于单、二和三甲基化赖氨酸，但黄素依赖性(FAD)组蛋白去甲基化酶催化单和二甲基化赖氨酸残基的切割。目前，已鉴定出两种FAD依赖性去甲基化酶：LSD1，也称为KDM1A，和LSD2，也称为KDM1B。(Culhane,J.C.等人，《生物化学当代观点(Curr.Opin.Chem.Biol.)》，2007，11，561-568，Ciccone,D.N.等人，《自然(Nature)》，2009，461，415-418)。