[发明专利]用于制备啶酰菌胺的方法

说明书

提供了一种制备啶酰菌胺无水物的结晶变体II的方法，该方法包含(i)使2‑氯‑烟酰氯与4′‑氯‑联苯基‑2‑基胺在溶剂体系中进行反应，同时从反应混合物中除去在反应期间形成的氯化氢；以及(ii)从步骤(i)中产生的反应混合物中回收啶酰菌胺无水物的结晶变体II。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年8月4日向英国知识产权局提交的题为“用于制备啶酰菌胺的方法”的第1613458.7号英国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于制备啶酰菌胺的方法，特别是涉及用于制备啶酰菌胺无水物的结晶变体II的方法。

背景技术

通用名称为啶酰菌胺的化合物2-氯-N-(4′氯[1，1′联苯基]-2-基)-3-吡啶甲酰胺具有结构式I：

啶酰菌胺是羧酰胺类杀真菌剂，并充当琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)，即线粒体的呼吸抑制剂。这种类别的羧酰亚胺化合物和这些化合物的活性首次在US 4,001,416和US5,330,995中进行了描述。

啶酰菌胺具有作为杀真菌剂的活性，并且其现在以一系列用于处理真菌感染及其所产生的疾病的制剂是可商购的。

US 7,087,239涉及烟酸苯胺和/或苯甲酰苯胺衍生物的结晶水合物。US7,087,239中具体例证了啶酰菌胺的水合物的合成和回收。该水合物被描述为通过首先制备啶酰菌胺无水物来获得，该啶酰菌胺无水物在合成过程结束时作为热二甲苯中的溶液获得。冷却后，从该溶液中结晶出啶酰菌胺并让其在烘箱中真空干燥。该无水物被指出具有以下物理特性：

US 7,087,239公开了该水合物可以通过在40℃、在溶剂中将该无水物溶解到四氢呋喃(THF)中并将所得溶液添加到水中而形成。通过过滤从所得混合物中分离出沉淀物并使其干燥，以产出啶酰菌胺的一水合物。US 7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的结晶变体在本文中被称作啶酰菌胺的结晶变体I。

US 7,241,896涉及用于产生2-卤素-吡啶-甲酰胺的方法。公开和例证了啶酰菌胺的制备。在该实例中，啶酰菌胺是通过2-氯-3-烟酰基氯化物II与2-(4-氯苯基)苯胺在水和二甲苯的存在下进行反应来合成的。在反应完成后，除去水相。然后必须用热的碳酸钠水溶液萃取剩余的溶液。用碳酸钠溶液萃取后，通过稳步冷却有机溶液来结晶出啶酰菌胺。

我们已经发现在水中研磨US 7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的结晶变体是困难的。因此，直接将啶酰菌胺的结晶变体配制成需要研磨和/或磨细工艺的期望制剂不是一项简单的任务。这些制剂是，例如粒剂、微囊粒剂、片剂、水分散性粒剂、水分散性片剂、水分散性粉剂或用于种子处理的水分散性粉剂、粉剂制剂、以及活性化合物以分散形式存在的制剂，例如悬浮剂、油基悬浮剂、悬乳剂或用于种子处理的悬浮剂。在配制成悬浮剂之前，需要将啶酰菌胺的结晶变体水化。

US 7,501,384公开了声称为啶酰菌胺无水物的新结晶变体。US 7,501,384中公开的结晶变体在本文中被称作啶酰菌胺的结晶变体II。在US 7,501,384中提出，啶酰菌胺的结晶变体II更适用于制造各种制剂，否则这些制剂需要长时间的研磨/磨细工艺。

US 7,501,384描述了该啶酰菌胺无水物的结晶变体II可以通过包含如下步骤的方法制备：

a)将啶酰菌胺的结晶变体I的无水物溶解在极性有机溶剂或芳香烃中；以及

b)通过冷却该溶剂来沉淀啶酰菌胺的结晶变体II的无水物。

US 7,501,384中公开的制备啶酰菌胺无水物的结晶变体II的替代方法包含：

a)将啶酰菌胺的结晶变体I加热至150℃以上直至熔化；以及