[发明专利]用于治疗脊髓损伤和疼痛的抗反义导向分子A（RGMA）拮抗性抗体

说明书

本文披露的是抗RGMa抗体，和使用这些抗体来治疗脊髓损伤、以及来治疗疼痛的方法，该方法包括促进轴突再生、功能恢复、或两者，该疼痛包括由脊髓损伤引起的神经性疼痛。

相关申请

本申请要求于2016年6月1日提交的美国专利申请序列号 62/344,233的权益，其全部内容通过引用结合在此。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式经由EFS-Web提交且其全部内容通过引用结合在此。创建于2017年5月25日的所述 ASCII复本命名为ABV12303WOO1_SEQ-LIST.txt且大小为28,672字节。

技术领域

本申请涉及抗RGMa抗体、以及使用这些抗体来治疗脊髓损伤和 /或疼痛(包括由脊髓损伤或其他原因引起的神经性疼痛)的方法。

背景技术

脊髓损伤(SCI)是具有极大个人和社会成本的毁灭性病症。尽管临床护理取得了进展，但目前对严重SCI尚未存在有效治疗。在最初的创伤之后，存在一系列分子和退行性事件，这些分子和退行事件性包括细胞凋亡、局部缺血、兴奋毒性、和抑制性分子的上调。神经元死亡和轴突再生的抑制限制了损伤后的神经恢复。损伤的CNS轴突具有有限的再生能力并且经常从损伤部位缩回或由于损伤的脊髓的内在机制和抑制环境而经历继发性轴突变性。

SCI代表特征在于高医疗需求的医学指征，全世界每年发病率为 15-40例/百万。SCI的最常见原因包括机动车事故、工伤事故、运动/ 反应事故、跌倒和暴力。在美国，每年估计有12,000例SCI新病例。

大多数脊髓损伤是挫伤或压迫性损伤，并且原发性损伤通常伴随着继发性损伤机制(如炎症介质，如细胞因子和趋化因子)，这使初始损伤恶化并导致病变区域显著增大(有时超过10倍)。

许多SCI是脊髓被压缩而不是切割的结果。对脊髓的损害经常导致椎骨、神经和血管损坏。出血、流体积聚和肿胀可发生在脊髓内或脊髓外，但发生在椎管内。来自周围骨骼和髓膜结构的压力可进一步损坏脊髓。此外，脊髓本身的水肿还可以加速次生组织损失。有大量证据表明，原发性机械损伤引发一系列继发性损伤机制，包括过度兴奋性神经递质积聚；水肿形成；电解质转移(包括增加的细胞内钙)；自由基(尤其是氧化剂自由基)生成；和类花生酸生成。因此，某些 SCI可以被视为是两步过程。原发性损伤是机械性的，由于对脊柱的撞击、压迫或一些其他损害引起。继发性损伤是细胞和生物化学的，其中细胞/分子反应引起组织破坏。

SCI后发生的炎症反应是继发性损坏的主要原因之一。胶质细胞 (小胶质细胞和星形胶质细胞)和巨噬细胞在SCI后的炎症反应过程中起关键作用。除继发性损伤外，反应性胶质和巨噬细胞导致CNS 中轴突再生失败。反应性星形胶质细胞(例如，合成蛋白多糖)在抑制CNS中的轴突向外生长方面具有有效作用。小胶质细胞和巨噬细胞也有助于抑制轴突向外生长。

SCI是发生神经性疼痛风险最高的疾病之一，具有高达50％的患病率。神经性疼痛是SCI最使人衰弱的后果之一。炎症不仅通过诱导继发性损坏和轴突排斥而促成SCI后的功能丧失，而且还造成神经性疼痛的发展。

某些动物模型(例如，脊髓半切片)可能不会诱导通常与大多数临床脊髓损伤相关的显著创伤。此外，这些模型中脊髓水肿可能最少。因此，这些模型可能不代表大多数临床脊髓损伤。

发明内容

在一个方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗脊髓损伤的方法。在某些实施例中，该脊髓损伤是压迫、挫伤、或撞击伤。

在另一方面，本披露提供了在患有脊髓损伤的受试者中促进轴突再生、功能恢复、或两者的方法。在某些实施例中，该功能恢复是由神经行为测试进行评估的。在某些实施例中，该脊髓损伤是压迫、挫伤、或撞击伤。