[发明专利]吡唑-酰胺化合物的制造方法

说明书

一种制造方法，用于制造式[I]所示的化合物或其制药上可接受的盐、或者其水合物：

技术领域

本发明涉及作为丙酮酸脱氢酶激酶(以下简写为PDHK)的抑制剂有用的吡唑-酰胺化合物或其盐、或者其水合物的新型制造方法、以及用于其的中间体。

发明内容

本发明旨在提供对与葡萄糖代谢紊乱有关的疾病(例如，糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、白内障等))、能量底物向组织的供给受到限制的疾病(例如，心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、血脂异常、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、脑卒中)、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症、肺动脉高压等的治疗或预防有用的吡唑-酰胺化合物或其盐、或者其水合物的新型制造方法等。

本发明的一实施方式如下述[1]～[18a]所示。

[1]一种制造方法，其用于制造式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物：

其中，所述方法包括：

步骤：在金属催化剂、碱和羧酸的存在下，将式[II]：

所示的化合物或其甲醇溶剂合物，通过与式[III]：

所示的化合物的偶联反应，转化为式[IV]：

所示的化合物。

[2]根据上述[1]所述的方法，其中，金属催化剂是钯催化剂。

[3]根据上述[1]或[2]所述的方法，其中，碱是碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐。

[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的方法，其中，羧酸是新戊酸、异丁酸、丙酸或苯甲酸。

[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，偶联反应的反应温度为为80～150℃。

[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的方法，所述方法还包括：

步骤：水解上述式[IV]的化合物，将其转化为式[V]：

所示的化合物或其盐。

[7]根据上述[6]所述的方法，所述方法还包括：

步骤：在缩合剂的存在下使上述式[V]的化合物或其盐与氨反应，将其转化为上述式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物。

[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的方法，其中，上述式[II]的化合物通过包括下述步骤的方法制得：

步骤：在碱的存在下，使式[VI]：

所示的化合物与式[VII]：

所示的化合物反应，将式[VI]所示的化合物转化为式[VIII]：

所示的化合物，以及

步骤：在不对称有机催化剂的存在下，使式[VIII]的化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，然后用酸处理。

[9]根据上述[8]所述的方法，其中，不对称有机催化剂是辛可尼丁盐(cinchonidium salt)。