[发明专利]白蛋白药物组合物及其制备方法

说明书

一种白蛋白药物组合物，该药物组合物包含白蛋白和至少一种相对分子量为145‑175的氨基酸。该白蛋白药物组合物可以有效降低临床使用因白蛋白多聚体和二聚体引起的人体内不期望的响应，如疹子、荨麻疹、过敏反应和可能的免疫应答，进一步保障临床用药安全性。

技术领域

本发明涉及白蛋白药物组合物，更具体地说，本发明涉及含有相对分子量为145-175的氨基酸或其盐的白蛋白纳米粒药物组合物。

背景技术

白蛋白作为纳米粒药物递送系统已广泛应用，主要用于递送水难溶性药物，如紫杉烷，多西他赛等。紫杉醇不溶于水，为了提高其可溶性和使其适合静脉内注射，Bristol-Myers Squibb公司将它与表面活性剂(例如聚乙氧基化蓖麻油)混合，以及与约50％无水酒精(作为紫杉醇的载体)混合。然而，表面活性剂和无水酒精的存在除了其本身的副作用之外还具有严重的缺点，主要为强过敏性。

为了克服强过敏性的缺点，欧洲专利EP-A-0584001和美国专利US 5641803公开了在紫杉醇药物中加入其它物质来阻止严重的过敏反应。然而，为阻止过敏反应的其它物质的加入会在药物组合物中引入这些物质本身的副作用。

进一步地，紫杉醇白蛋白纳米粒Abraxane作为第一个上市的白蛋白纳米粒制剂，2005年已在美国批准，并且于2008年被中国CFDA批准用于治疗转移性乳腺癌。其最近在美国被批准用于治疗非小细胞性肺癌、胰腺癌等。在Abraxane的制备中使用了源自人血的白蛋白，目前各国科研人员正在尝试使用人血白蛋白来开发其他药物的白蛋白纳米粒，如多西他赛等。

总体上认为，Abraxane在临床上的最大优势是去除普通紫杉醇注射液因辅料聚氧乙烯蓖麻油等引起的过敏反应，大大提高产品的安全性。然而，在临床应用中，部分患者对Abraxane也存在一定的过敏反应，根本原因是Abraxane在储存期间形成的白蛋白二聚体、多聚体的水平增加，导致人体内不期望的响应，如疹子、荨麻疹、过敏反应和可能的免疫应答。制剂中白蛋白二聚体、多聚体的水平增加还可致使制剂容易聚集，这可影响制剂的物理稳定性(辛酸盐和乙酰色氨酸盐对人白蛋白的稳定作用，微生物学免疫学进展，1985)。

目前尚无十分有效的方法可以抑制储存期间白蛋白纳米粒药物组合物中白蛋白二聚体和多聚体的产生。

因此，本领域亟待解决的问题是开发可有效控制储存期间内白蛋白药物组合物中的白蛋白二聚体和/或多聚体含量的白蛋白纳米粒组合物和药物制剂，其可有效减少临床应用中的过敏反应，进一步保障临床用药安全性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种提高白蛋白药物组合物产品质量的方法，其中，在制备所述药物组合物的过程中加入至少一种相对分子量为145-175的氨基酸或其盐，所述氨基酸可选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸中的一种或多种，优选精氨酸和/或组氨酸，更优选精氨酸；所述氨基酸或其盐在药物组合物的制备、储存和/或使用中抑制白蛋白二聚体的生成和/或含量增加。

本发明的另一个目的在于，提供一种控制白蛋白药物组合物在制备、储存和/或使用中白蛋白二聚体含量增加的方法，其特征在于，在制备所述药物组合物的过程中加入至少一种相对分子量为145-175的氨基酸或其盐，所述氨基酸可选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸中的一种或多种，优选精氨酸和/或组氨酸，更优选精氨酸。

在一些实施方式中，所述药物组合物中白蛋白二聚体的含量不大于总白蛋白含量约10％；更优选地，所述白蛋白二聚体的含量不大于总白蛋白含量约7％；最优选地，所述白蛋白二聚体的含量不大于总白蛋白含量约5％。

在一些实施方式中，上述方法在所述药物组合物的制备、储存和/或使用中同时抑制白蛋白多聚体的生成和/或含量增加；

优选地，所述药物组合物中白蛋白多聚体的含量不大于总白蛋白含量约6％；更优选地，所述白蛋白多聚体的含量不大于总白蛋白含量约4％；最优选地，所述白蛋白多聚体的含量不大于总白蛋白含量约2％。