[发明专利]与αvβ3整联蛋白甲状腺拮抗剂缀合的不可裂解聚合物

说明书

化学组合物及其合成方法。本文公开和描述的组合物针对并归类为抗血管生成甲状腺整联蛋白拮抗剂，其能够与整联蛋白αvβ3受体家族的一种或多种细胞表面受体反应。抗血管生成甲状腺整联蛋白拮抗剂或其衍生物通过具有胺、二胺或三唑键的不可裂解接头与聚乙二醇、环糊精、壳聚糖、海藻酸或透明质酸的聚合物缀合，形成单一化学实体。所公开的组合物的用途可以治疗血管生成介导的疾病，例如癌症(实体瘤和液体肿瘤)、眼部病症(糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、炎性病症(关节炎、骨关节炎)、动脉粥样硬化、病变和皮肤病(红斑痤疮、牛皮癣、皮肤癌)和介导或依赖于通过血管生成产生新的血细胞以持续存在的疾病及其治疗或依赖于拮抗新血管的形成以减缓或消除血管生成途径。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月7日提交的题为“NOVEL COMPOSITIONS AND MOTHODS OF USOF NON-CLEAVABLE POLYMER CONJUGATED WITH NOVEL ALPHA-V-BETA-3 THYROIDANTAGONISTS的美国申请号62/346,659的优先权和权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开大体上涉及甲状腺激素受体拮抗剂(称为“甲状腺整联蛋白(thyrointegrin)拮抗剂”)并且更具体的涉及α-V-β-3(αvβ3)整联蛋白-甲状腺激素受体拮抗剂，其通过具有或不具有短链PEG的接头的不可裂解的键与一个或多个聚合物缀合(在实施方案中使用除PEG之外的聚合物)。

背景技术

整联蛋白是细胞表面粘附受体的超家族，其控制具有固体细胞外环境的细胞与细胞外基质(ECM)和其他细胞的附着。粘附对细胞至关重要；它提供了锚定、迁移的线索以及生长和分化的信号。整联蛋白直接参与许多正常和病理状况，因此是治疗性干预的主要靶标。整联蛋白是完整的跨膜蛋白，是异二聚体，其结合特异性取决于14个α-链中的哪个与8个β-链中的哪个组合。整联蛋白分为四个重叠的亚家族，包含β1、β2、β3或αv链。细胞可以表达来自每个亚家族的几种不同的整联蛋白。在过去的几十年中，已经显示整联蛋白是参与细胞粘附的主要受体，因此可能是治疗性干预的合适靶标。整联蛋白αvβ3调节细胞生长和存活，因为在某些情况下，该受体的连接可以诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。已显示用抗αvβ3抗体、RGD肽和其他整联蛋白拮抗剂破坏细胞粘附可减缓肿瘤生长。

发明内容

本公开的第一实施方案通常涉及一种组合物，其包含通式：其中R1、R2、R3、和R4各自独立的选自由氢、碘、直链烷烃和支链烷烃组成的组；X是氧(O)或硫(S)；n1≥0；Y是不可裂解的共价键；并且Z是不可生物降解的聚合物。

其中n₅＝1-5，并且A＝CH或N，至少有一个A＝N

本公开的第二实施方案通常涉及一种组合物，其包含通式：其中R¹、R²、R³、和R⁴各自独立的选自由氢、碘、直链烷烃和支链烷烃组成的组；X是氧(O)或硫(S)；n₁≥0；n₂≥1；并且

本公开的第三实施方案通常涉及一种组合物，其包含甲状腺拮抗剂、不可生物降解的聚合物；和通过不可裂解的共价键与所述甲状腺拮抗剂和所述不可生物降解的聚合物共价键合的接头。其中，即使在某些情况下，一种或多种所列聚合物可能通过使用苛刻的环境条件而裂解，但是残留的聚合物链仍然可以共价键合到接头并且MAT、DAT或TAT仍然能够限制缀合的甲状腺拮抗剂的细胞核摄取。

附图说明

一些实施方案将参考以下附图详细描述，其中相同的标记表示相同的构成部分，其中：

图1描绘了描述甲状腺拮抗剂及其衍生物的一般化学式的实施方案。

图2a描绘了四碘甲腺乙酸(tetrac)衍生物，单氨基丙基四碘甲腺乙酸(MAT)的实施方案。