[发明专利]含有弱酸性剂的微脂体组合物

说明书

提供一种制备微脂体组合物的方法。该方法包含使一微脂体溶液与一弱酸性剂在有限的时间内接触的步骤。该微脂体溶液包含一弱酸式盐，该弱酸式盐被包覆在一水性内部空间内。该水性内部空间是由含有一种或多种脂质及一亲水性聚合物共轭脂质的脂质混合物所组成的膜与水性介质分隔，基于该脂质混合物的总量，该亲水性聚合物共轭脂质的摩尔百分比小于3％。即使在不将温度升高到高于周围环境的条件下，将该药剂包覆到所需量的与脂质预定比例的时间也会显著减少。

技术领域

本发明涉及一种传输载体、套组或方法，其是应用于制备包覆治疗剂(特别是一弱酸性药物)的微脂体。

背景技术

现今已有许多方法可用于改善与弱酸性药物的稳定性或其他与治疗功能相关的性质。弱酸性药物，如前列腺素(prostaglandins，PGs)，在医药应用上有其缺点。例如，是一种在α-环糊精包合复合物(α-cyclodextrin inclusion complex)内的无菌无热原粉末，其亦被视为前列腺素E₁(PGE₁-CD)的α-环糊精形式。这种药品易溶于水，且几乎不溶于乙醇、醋酸乙酯，及乙醚。于回溶(reconstitution)后，其活性成分，前列地尔(alprostadil)，会立即从α-环糊精包合复合物中解离。然而，由于PGE₁的人体半衰期短(约30秒)，且其用量过度时会产生严重的副作用，因此限制剂量的高频率给药对于PGE₁-CD疗法而言是必要的。其他医药制剂则为悬浮液的形式，其中PGE₁溶解于脂质微球体中，而为水包油型乳剂。然而，这种制剂的储放稳定性或在血浆内的稳定性都是不够的(US 4,684,633)。

一方面，为了改善一般弱酸性药物制剂在治疗上的不便，微脂体制剂被应用于传输弱酸性药物，例如PG。美国专利申请公开号US20020182248公开了透过使用特定的脂质、神经脂质(sphingolipid)的微脂体分散液。然而，这种现有的微脂体分散液是透过被动加载(passive loading)而制备，而有PG包覆效率不定的情况。未经包覆的PG可能在施用于受试者时造成过量的问题。

于另一方面，为了防止微脂体在血液中的聚集并避免被网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)捕获，微脂体的表面是经聚(乙二醇)(poly(ethyleneglycol)，PEG)包覆。因为经长效型微脂体处理可使得肿瘤组织的药物浓度增加，包覆多柔比星的PEG衍生的微脂体(PEG衍生的微脂体已知为隐身微脂体(stealth liposome))在临床前研究中展现出增强的治疗功效(美国专利号5,013,556，美国专利号5,676,971)。然而，领域中似也未有证实PEG衍生的微脂体可适用于在环境温度下以迅速的工艺装载或包覆弱酸性药物供临床使用。此外，领域中仍然需要能以高效率将弱酸性药物，特别是PG，装载至PEG衍生的微脂体中的微脂体分散液，以避免因游离药物引起的过量药物问题或药物在水性分散体中降解的问题。

于另一态样，为了以更高的效率将化学成分稳定地包覆在微脂体中，美国专利号US 5,939,096利用质子穿梭机制(proton shuttle mechanism)，其使用化学成分的盐类，从而产生内部较高/外部较低的pH梯度，以达成阳离子促进的沉淀作用或跨越低通透性(permeability)的微脂体跨膜屏障。

然而，基于先前将弱酸性药物装载到微脂体或隐身微脂体中的技术，结合本发明申请人进行的实验数据(图1)，显示隐身微脂体在环境温度(25℃)下的包覆效率很差，而需要加热步骤来增加前列腺素的穿透性。装载工艺需要将温度升高至高于微脂体的相转移温度(transitional temperature)，通常高于60℃，其一般是高于环境温度。当暴露于水性环境时，升高的温度加速了不稳定的药物(例如前列腺素)的降解，从而阻碍组合物在长期储存时的稳定性。