[发明专利]作为GPR40-和GPR120-激动剂的磺酰胺

说明书

本发明涉及作为G蛋白偶联受体120(GPR120)和/或40(GPR40)的激动剂且具有式(I)的化合物。所述化合物用于治疗由GPR120和/或GPR40调节的疾病或病症，如糖尿病(特别是2型糖尿病)、口服葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、肥胖、肥胖相关疾病、代谢综合征、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖相关的心血管病症。

技术领域

本发明涉及作为G蛋白偶联受体120(GPR120)和/或40(GPR40)激动剂的化合物，含有它们的药物组合物，及其在治疗由所述GPR调节的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症如糖尿病(特别是2型糖尿病)、口服葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、肥胖、肥胖相关疾病、代谢综合征、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖相关的心血管疾病。

背景技术

G蛋白偶联受体(GPCR)超家族由涉及探测多种化学物质(包括营养素、激素和神经递质)的受体组成。GPR40和GPR120也被称为游离脂肪酸受体1和4 (FFA1-4)，它们均通过来源于膳食甘油三酯的中链和长链饱和的和不饱和的脂肪酸来活化(Hudson B.D.等人,AdvPharmacol(2011),62:175-218页)。在人类和啮齿动物中，GPR40最初显示在脑的不同区域和胰腺β细胞中表达(Briscoe C.P.等人,J Biol Chem(2003),278(13):11303-11页)，其中GPR40活化引起细胞内钙水平升高和随之而来的胰岛素分泌。GPR40也由肠内分泌细胞表达(Edfalk,S.等人, Diabetes(2008),57(9):2280-7页；Liou A.P.等人,Gastroenterology(2011),140(3): 903-12页)，其中受体通过脂肪酸活化，产生肠促胰岛素激素如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的释放。GPR120在肠(结肠的肠内分泌L细胞和细胞系如STC-1)中高表达，也在肺、胸腺、脾和胰腺中高表达(Hirasawa A.等人,Nat Med(2005),11(1): 90-4页；Taneera J.等人,Cell Metab(2012),16(1):122-34页；Tanaka T.等人, NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol(2008),377(4-6):523-7页)。

对于GPR40，在肠内分泌细胞中GPR120的活化有助于细胞内钙水平的增加，引起GLP-1的分泌。

GLP-1为在餐后由肠L-细胞分泌的肠源性肽。GLP-1在调节血糖、刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、促胰岛素基因表达和β细胞增殖通路中发挥重要作用 (Drucker D.J.,CellMetab(2006),3(3):153-65页)。在患有2型糖尿病的患者中 GLP-1分泌减少，这可以部分地引起在这些个体中观察到的高血糖症(Mannucci E. 等人,Diabet Med(2000),17(10):713-9页)。已证实GLP-1成功降低血糖，使得 GLP-1受体激动剂exendin-4(Byetta)和利拉鲁肽(Victoza)以及GLP-1肽酶抑制剂二肽基肽酶-4(DPP-4)被批准用于2型糖尿病(T2D)患者的治疗。

至少在最初，患有T2D的个体不需要胰岛素治疗，因为β细胞通过增加其胰岛素产量来补偿。随着疾病的进展，补偿反应不再产生胰岛素和维持正常葡萄糖水平，导致患者需要药物治疗。

目前针对胰岛素抵抗(二甲双胍、噻唑烷二酮类)或β细胞的胰岛素释放(磺脲类、艾塞那肽(exanatide))的治疗与发生低血糖的风险相关。因此，需要基于葡萄糖依赖性作用机制来诱导β细胞分泌胰岛素的治疗。

GPR-40和/或GPR-120的选择性活化可以提供治疗T2D及其相关病症的潜在治疗益处，并具有最小的低血糖风险。