[发明专利]一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种雄激素受体拮抗剂药物(式(I)所示的ODM‑201)的晶型及其制备方法和用途。本发明提供的ODM‑201的晶型B或晶型C的引湿性低、稳定性好、溶解度高、流动性优良、粒径大小合适并且分布较为均匀，为含ODM‑201的药物制剂的制备提供了新的选择，对于药物开发具有非常重要的价值。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

前列腺癌已成为威胁男性健康的重要疾病，其发病率在西方国家较高且呈逐年上升的趋势，而在过去发病率较低的亚洲国家，近年来患病人数增长也在加快。临床治疗前列腺癌常用的方法有手术切除、放射治疗以及阻断雄激素的内分泌疗法等。雄激素与前列腺的生长以及前列腺癌的发生密切相关，因此内分泌疗法已成为治疗前列腺癌的有效途径。该方法包括睾丸切除法、雌激素疗法、促性腺激素释放激素类似物疗法、促性腺激素释放激素拮抗剂疗法、雄激素拮抗疗法等，其中雄激素拮抗疗法既可单独治疗早期前列腺癌也可配合手术进行辅助治疗，是当前临床治疗前列腺癌的主要手段之一。而雄激素受体作为雄激素发挥生物学效应的靶点，已成为生物医学领域研究的重要内容。

临床实验表明，给予前列腺癌病人外源性雄激素会导致患者的病情加重；但相反，若通过切除睾丸，降低患者体内雄激素水平则会使病情缓解，这表明雄激素对前列腺癌的发展有重要影响。根据受体学说，雄激素必须与雄激素受体(AR)结合后才能引起后续的生理和病理效应，这就为应用雄激素受体(AR)拮抗剂治疗前列腺癌奠定了理论基础。体外实验已证实，AR拮抗剂能抑制前列腺细胞增殖，并促进其凋亡。根据AR拮抗剂的化学结构，可将其分为甾体类AR拮抗剂和非甾体类AR拮抗剂。非甾体类药物抗雄激素的活性较好，不存在甾体类药物的激素样副作用，所以更适合用于前列腺癌的治疗。

ODM-201(BAY-1841788)是一种非甾体类口服雄激素受体(AR)拮抗剂，临床研究用于治疗前列腺癌。ODM-201对AR具有很高的亲和力和抑制效果，其中K_i＝11nM，IC₅₀＝26nM，K_i为ODM-201与AR复合物的解离常数，其值越小表示亲和能力越强；IC₅₀(half maximalinhibitory concentration)是指被测量的半抑制浓度，能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序的半量，该数值越低，药物的抑制能力越强。此外，ODM-201不穿过血脑屏障，能够减少癫痫等神经系统相关的副作用。拜耳公司已在临床试验中证明了ODM-201的有效性和安全性，显示出其在治疗前列腺癌方面的强大潜力。

ODM-201的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，本领域人员公知，该化学名称包含其互变异构体N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，CAS号为1297538-32-9，其结构式如式(I)所示：

固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度、稳定性、流动性和压缩性等不同，从而影响含有该化合物的药物产品的安全性和有效性(参见K.Knapman,Modern DrugDiscovery,3,53-54,57,2000.)，从而导致临床药效的差异。发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上化合物的新晶型可以帮助改善药物的性能，扩大制剂学上可选用的原料型态。