[发明专利]喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型

权利要求书

1.式(1)所示化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐的晶型A，其中，式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:2，

并且，在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射中，所述晶型A在5.2±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、13.8±0.2°、16.2±0.2°、19.9±0.2°处有特征峰。

2.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其还在5.7±0.2°、9.2±0.2°、15.4±0.2°、18.7±0.2°处有特征峰。

3.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其还在18.4±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°处有特征峰。

4.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其还在7.2±0.2°、24.6±0.2°处有特征峰。

5.如权利要求1所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

6.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析图在160℃至190℃范围具有吸热峰。

7.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描量热分析图在170℃至185℃范围具有吸热峰。

8.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

9.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其在150℃-250℃范围具有5％-15％的重量损失。

10.如权利要求1-5任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其具有基本如图3所示的热重分析图。

11.如权利要求1-10任一项所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将马来酸与式(1)化合物于加热条件下在单一溶剂或混合溶剂中发生反应，降温析晶，分离，干燥得到晶型A；其中，

所述单一溶剂选自乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷或甲苯；

所述混合溶剂选自乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、二甲基亚砜/水、N-甲基吡咯烷酮/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚/N-甲基吡咯烷酮、氯仿/二甲基亚砜、氯仿/N,N-二甲基甲酰胺或氯仿/N-甲基吡咯烷酮。

12.如权利要求11所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，该方法包括：取马来酸，加入所述单一溶剂或混合溶剂，加热至一定温度，加入式(1)化合物，在一定温度维持一定时间，降温析晶，分离，干燥得式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其中所述“一定温度”为40℃-90℃；所述“一定时间”为20-90分钟；所述“降温析晶”中的“降温”是指降至10℃-30℃，干燥温度不超过60℃。

13.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述“一定温度”为50℃-80℃。

14.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述“一定时间”为20-60分钟。

15.如权利要求12所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其中所述“一定时间”为20-40分钟。