[发明专利]喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型

说明书

提供了式(I)所示的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的马来酸盐及其晶型和制备方法，含有该马来酸盐及其晶型的药物组合物，以及该马来酸盐及其晶型在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的马来酸盐及其晶型和制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

背景技术

式(1)所示的化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(以下简称为“式(1)化合物”，在专利申请PCT/CN2012/000737中已有描述)为Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异。专利申请PCT/CN2012/000737公开了式(1)化合物盐酸盐的制备方法，而盐酸盐在制剂制备过程中有腐蚀仪器设备等缺点。

发明内容

为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(1)化合物的其它盐及其晶型进行了研究，从而得到本发明。

本发明涉及式(1)所示的Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型A。本发明还涉及该晶型的制备方法，包含该马来酸盐或其晶型A的药物组合物，该马来酸盐或其晶型A在预防和/或治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的方法、以及制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

具体地，本发明提供：

(1)式(1)化合物的马来酸盐，其中式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2-1:3，更优选1:2。

(2)上述(1)所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射中，在5.2±0.2°、10.3±0.2°、11.3±0.2°、13.8±0.2°、16.2±0.2°、19.9±0.2°处有特征峰。

(3)上述所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，还在5.7±0.2°、9.2±0.2°、15.4±0.2°、18.7±0.2°处有特征峰。

(4)上述(2)或(3)所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，还在18.4±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°处有特征峰。

(5)上述(2)～(4)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，还在7.2±0.2°、24.6±0.2°处有特征峰。

(6)上述(2)～(5)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

(7)上述(2)～(6)中任意一项所述的式(1)化合物的马来酸盐的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析图在大约160℃至190℃范围、优选在170℃至185℃范围具有吸热峰，更优选其差示扫描量热分析图基本如图2所示。