[发明专利]sGC刺激剂的固体形式

说明书

本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，化合物I的结晶固体形式。本文还提供了制备这些固体形式的方法。本发明还涉及包含这些固体形式的药物制剂和剂型，以及它们单独或与一种或多种另外的药剂组合用于治疗和/或预防各种疾病或病症的用途。这些疾病或病症是可受益于sGC刺激或一氧化氮(NO)和/或环鸟苷酸(cGMP)浓度增加的疾病或病症。

技术领域

本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物的固体形式。本发明还提供了制备这些固体形式的方法。本发明还涉及包含这些固体形式的药物制剂和剂型，以及它们单独或与一种或多种另外的药剂组合用于治疗和/或预防各种疾病或病症的用途。这些疾病或病症是可受益于sGC刺激或一氧化氮(NO)和/或环鸟苷酸(cGMP)浓度增加的疾病或病症。

背景技术

sGC是体内NO的主要受体。sGC可以通过NO依赖性和NO非依赖性机制激活。响应于这种活化，sGC将鸟苷-5'-三磷酸(GTP)转化为第二信使cGMP。反过来，cGMP水平的增加调节下游效应物的活性，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDEs)和离子通道。

在体内，NO由精氨酸和氧通过各种一氧化氮合酶(NOS)和连续还原无机硝酸盐合成。已经鉴定了三种不同的NOS亚型：在活化的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；组成型神经元NOS(nNOS或NOSI)，参与神经传递和长时程增强；和组成型内皮NOS(eNOS或NOSIII)，调节平滑肌松弛和血压。实验和临床证据表明NO的浓度或生物利用度降低和/或对内源性NO的反应性有助于疾病的发展。

当与NO非依赖性、血红素非依赖性sGC激活剂相比时，NO非依赖性血红素依赖性sGC刺激剂显示出几种重要的分化特征。这些包括对减少的假体血红素部分的活性的存在的重要依赖性，当与NO组合时强烈的协同酶活化，并且不依赖于NO通过直接刺激sGC刺激cGMP的合成。苄基吲唑化合物YC-1是第一个待鉴定的sGC刺激剂。此后，开发了对sGC具有改善的效力和特异性的额外sGC刺激剂。

以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物与靶向异常NO途径的其他当前替代疗法相比具有相当大的优势。需要开发新的，充分表征的sGC刺激剂。化合物I是sGC刺激剂，其已经证明在临床前模型中治疗许多NO相关病症的功效。化合物I先前在WO2014144100实施例1中描述为浅橙色固体。化合物I可以以各种结晶形式存在，也可以形成几种药学上可接受的盐。

与其作为药物的功效相关的固体的性质可取决于固体的形式。例如，在药物中，固体形式的变化可导致诸如以下性质的差异：溶解度和溶解速率，表面性质(例如润湿性)，粉末性质(流动、内聚力、堆积密度、混合行为、可压缩性、静电等)，片剂性质(硬度、均匀性、脆性、崩解、对热和湿度的稳定性等)，口服吸收，生物利用度，储存性能(结块、吸湿性)，毒理学结果和临床试验结果。

多晶型的表征可用于防止在临床试验和/或药物商业化期间出现某些问题，例如，以避免药物和产品的不一致(例如，批次之间的不一致)，水合物的水合或脱水，化学降解，药品中的非晶化或多晶型转化。如果多晶型物与该化合物的另一种多晶型物或其无定形形式相比改善了溶解度和/或生物利用度，则该多晶型物也可能是优选的。它也可能是优选的，因为它赋予增加的物理或化学稳定性，它提供更高的熔点(导致改善的机械性能)，其具有更可接受的味道或气味，或更中性的pH，等等。

发明内容

在一个方面，本发明涉及化合物I的结晶固体形式，如下所示：

出于本公开的目的，除非另有明确说明，否则“化合物I”是指游离碱或上述结构的盐酸盐。化合物I作为其结晶游离碱具有高度多晶型，并且已知具有七种结晶形式(形式A、B、D、E、F、G和H)以及多种溶剂化物。化合物I先前在WO2014144100实施例1中描述为浅橙色固体。