[发明专利]NEP抑制剂合成的新方法和中间体

说明书

本发明涉及新的化学合成、中间体和催化剂，用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂沙库比曲，特别是经由硝基5化合物。本发明进一步涉及新的中间体化合物及其用于所述新的化学合成途径的用途，以及新的催化剂配体。

技术领域

本发明涉及新的化学合成途径和中间体，其用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂及其前药，特别地是用于制备NEP抑制剂前药沙库比曲(sacubitril)。

背景技术

NEP抑制剂前药沙库比曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-二苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)由以下式(A)表示

沙库比曲，与缬沙坦(已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起，形成一种水合钠盐复合物，称为LCZ696，包含沙库比曲和缬沙坦的阴离子形式、钠阳离子和水分子，其摩尔比分别为1:1:3:2.5(固态晶体的不对称单位细胞中的比例为6:6:18:15)，其示意性地存在于式(B)中。

所述复合物亦指下列化学名称：三钠[3-((1S,3R)-1-二苯基-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰)丙酸酯-(S)-3’-甲基-2’-(正戊酰{2”-(四唑-5-基酯)二苯基-4’-基甲基}氨基)丁酸盐]半五水合物或十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-二苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸酯)六(N-正戊酰-N-{[2'-(1H-四唑-1-id-5-基)[1,1'-二苯基]-4-基]甲基}-l-缬氨酸)-水(1/15)(IUPAC命名法)。

LCZ696作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)并且因此特别适用于高血压或慢性心力衰竭的治疗。它的效用已经通过临床试验，例如在具有里程碑意义的PARADIGM-HF试验中得到证实。同时，2015年7月7日，FDA批准了LCZ696上市。

化学合成途径以制备NEP抑制剂及其前药，特别地是沙库比曲及其前体，已经在前文描述过，例如在Ksander等人，J.Med.Chem.[医药化学杂志]1995,第1689-1700页中；在美国专利号5,217,996和在国际专利申请WO 2007/083774、WO 2007/083776、WO 2008/031567、WO 2008/083967、WO 2008/120567、WO 2009/090251、WO 2010/081410、WO 2011/035569、WO 2011/088797、WO 2012/025501、WO 2012/025502、WO 2013/026773、WO 2014/032627和WO 2015/024991中，以及在中国专利申请CN 102260177、CN 103483201、CN104557600、CN 104725256、CN 104725279、CN 105017082、CN 105061263、CN 105085322、CN105152980、CN 105168205、CN 105198775、CN 105237560、CN 105330569、CN 105481622、CN105566194和CN 105601524等中。

然而，仍然需要设计一种合成沙库比曲(“药物物质”)的化学方法，该方法适用于在经济上和环境上有利的条件下工业规模生产，并且允许提供高化学纯度和高立体化学选择性的药物物质。

发明内容

本发明涉及用于制造如下所示化合物(1)的新颖的中间体和方法步骤和工艺，以及其进一步在制造沙库比曲中的用途。本发明还涉及新颖的催化剂。

在第一方面，本发明提供了以下新化合物：

实施例1：一种具有式(1)的化合物或其盐，