[发明专利]一种CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。本发明所开发的式(Ⅰ)系列化合物对CDK4/6激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病特别是膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或前列腺肿瘤等疾病的药物，有望开发成新一代CDK4/6抑制剂药物。

技术领域

本发明属于药物开发领域，具体涉及一种CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，该家族包含13个成员，分别为cyclin分为A-L。不同的CDK和细胞周期素(cyclin)形成CDK-cyclin复合物，通过CDK激酶活性，催化不同底物磷酸化，启动DNA合成，实现对细胞周期不同时相的推进和转化；调控基因转录，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。因此，CDKs在所有细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞的增殖和死亡调控中具有重要功能。其中，CDK4/6-Cyclin D复合物在细胞从G1期到S期的转化中具有重要作用。在G1期，CDK4/6与cyclin D结合后，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein，Rb)在内的一系列底物磷酸化。Rb磷酸化后释放与其结合并被其抑制的蛋白，主要是转录因子E2F等，E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因，促进细胞G1/S的转化。研究发现，CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常普遍存在。表现为：(1)p16INK4a基因缺失，点突变，或者DNA甲基化导致p16INK4a失活；(2)CDK4基因扩增或者点突变(R24C)，失去和p16INK4a结合能力；(3)cyclinD1因为基因重排或者基因扩增而过度表达。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。

辉瑞的Palbociclib(PD0332991)是第一个FDA批准上市治疗乳腺癌的CDK4/6小分子抑制剂。此外，还有包括诺华(LEE011)，礼来(LY2835219)等在内的一些医药公司均有化合物处于临床研究，而且均表现不错的治疗效果。除了乳腺癌外，研究表明，选择性CDK4/6抑制剂在卵巢癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、肝癌、神经胶质瘤、结肠癌、多发性骨髓瘤等多种肿瘤中均具有很好的抗肿瘤活性。因此，开发新的CDK4/6的小分子抑制剂，成为治疗这些肿瘤的新的有效方法，激励着一代代科学家们为此不断的做出努力。

发明内容

发明人在研究过程中发现一种具有式(I)结构的CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。本发明所开发的式(I)系列化合物对CDK4/6激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病特别是膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或前列腺肿瘤等疾病的药物，有望开发成新一代CDK4/6抑制剂药物。

本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

其中，

X₁、X₂、X₃各自独立的选自O、S、N、NR₆或CR₇；

X₄选自N或CR₇；

Y选自键、O、S(O)_n、C(O)、C(O)NH、NR₆或(CR₇R₈)_m；