[发明专利]MEK/PI3K和mTOR/MEK/PI3K的多功能抑制剂和治疗用途

说明书

公开了mTOR、MEK和PI3K的多功能抑制剂和包含该多功能抑制剂的组合物。也公开了使用多功能抑制剂治疗其中抑制mTOR、MEK和PI3K中的一种或多种提供益处的疾病和病症，如癌症的方法。

政府利益声明

本发明是根据美国国立卫生研究院授予的津贴CA085878和CA197701，在政府资助下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月3日提交的美国临时专利申请号62/452,163和2016年7 月6日提交的美国临时专利申请号62/359,001的权益，每篇通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及mTOR、MEK和PI3K的多功能抑制剂，包括双功能抑制剂、三功能抑制剂和四功能抑制剂，并且涉及治疗其中抑制mTOR、MEK和PI3K中的一种或多种提供益处的病症和疾病的治疗方法。本发明的多功能抑制剂可单独或与放射和/或化学治疗组合用作癌症治疗剂。

背景技术

KRAS的异常过度活化在广泛的人类癌症的肿瘤起始和进展中起着重要作用。KRAS突变占所有RAS突变的86％，并且与最高频率(约22％)的所有人类恶性肿瘤相关(1)。KRAS突变的发生率在胰腺和结肠直肠恶性肿瘤中特别高，其中KRAS突变出现的频率分别大于90％和大于40％。胰腺癌和结肠直肠癌是所有癌症中最致命的癌症之一，并且是美国癌症死亡的第四和第三大原因(2)。所有胰腺癌病例中约80％存在局部晚期或转移性疾病，这妨碍了外科手术。目前，没有治疗KRAS活化癌症的治疗选择方案。具有用氟嘧啶和奥沙利铂的一线化疗失败的转移性结直肠癌KRAS突变患者的治疗选择方案也是有限的。

肿瘤细胞浸润、运动和转移是癌症患者死亡的重要原因。由于一系列复杂的过程导致肿瘤转移的过程(36)。研究报道，PI3K/Akt途径与肿瘤进展和转移密切相关(37)。此外，据报道，MEK以及PI3K抑制剂可有效下调肿瘤细胞中的转移前表型(38)。抑制剂介导MAPK激酶(MEK)的阻断，MEK是MAPK途径中BRAF的下游，并且与 BRAF V600黑素瘤患者(包括V600E和V600K突变)的改善的无进展和总体存活率相关(39,40)。已经确定了共同抑制丝裂原活化蛋白激酶(Ras/Raf/MEK/ERK)和磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)途径具有减少的运动和浸润(转移)能力(41,42)。因此，针对Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt信号传导途径的分子靶向剂对于抑制肿瘤细胞的生长和转移是重要的。预期通过双重抑制Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt途径抑制肿瘤细胞迁移、浸润和转移，在改善癌症治疗方案中起关键作用。同时靶向 Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt途径的化合物应当提供对浸润性表型和转移性过程的改善的抑制，用于治疗原发性和转移性疾病，从而使患者死亡率降低。

开发直接针对突变型KRAS的药物的努力仍然具有挑战性，因为特异性问题是有问题的。因此，近年来KRAS信号传导的药理学干预的努力集中在两个中心RAS效应途径的下游靶标，RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR(3,4)。RAF和MEK已经产生了许多药物发现计划，这些计划已经产生了具有吸引力的临床候选物(5-7)。BRAF抑制剂的临床活性可能仅限于BRAF突变肿瘤患者，因为缺乏BRAF突变与MAPK信号传导的诱导而非抑制相关，以响应这种靶向方法(8-10)。相反，已显示MEK抑制剂对大约一半的被测试的KRAS突变体肿瘤起到抗增殖作用(11)。令人鼓舞的是，MEK 抑制剂CI-1040以及曲美替尼在第1阶段测试中都引发了客观反应(12,13)。因此，MEK 抑制是用于治疗KRAS活化的癌症的可行方法，但是在单一疗法设置中，MEK抑制不可能产生显著影响该难治性患者群体的结果所需的活性程度。