[发明专利]用于COPD的组合疗法

说明书

包含格隆溴铵、福莫特罗或其盐和二丙酸倍氯米松的气雾剂制剂可用于预防或治疗中等/严重慢性阻塞性肺病。

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗呼吸性障碍(respiratory disorders)(包括中等/严重慢性阻塞性肺病(COPD))的方法，并涉及用于治疗COPD的药物气雾剂制剂。

背景技术

格隆溴铵(Glycopyrronium bromide，也被称作glycopyrrolate)是一种长效抗-毒蕈碱样试剂(LAMA)，作为M3亚型胆碱能受体上的拮抗剂是特别有活性的，它被用于减少与某些麻醉药的施用相关的唾液分泌，并且被用作消化性溃疡的辅助疗法。还已经报道它可有效地治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest,2005；128:1974-1979，其通过引用整体并入本文)。

WO 2005/107873(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵用于治疗儿童哮喘的用途。

WO 01/76575(其通过引用整体并入本文)公开了用于格隆溴铵的肺递送的控释制剂。该制剂意图用于治疗呼吸性疾病(respiratory disease)，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)。该申请聚焦于适合借助于干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。

WO 2005/074918(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合，和它们用于治疗呼吸道疾病的用途。

WO 2005/110402(其通过引用整体并入本文)公开了用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的格隆溴铵和茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的长效β-2激动剂(LABA)的组合。

WO 2006/105401(其通过引用整体并入本文)公开了用于预防和治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的LAMA、吸入皮质类固醇(ICS)和LABA的组合。所述抗胆碱能药任选地是格隆溴铵。

根据WO 2007/057223和WO 2007/057222(它们二者通过引用整体并入本文)，格隆溴铵相应地与抗炎ICS且特别是与糠酸莫米松的组合会在炎性和阻塞性气道疾病的治疗中提供治疗益处。

WO 2007/057221和WO 2007/057219(它们二者通过引用整体并入本文)，公开了格隆铵(glycopyrronium)盐与茚满基衍生物LABA(或类似物)和相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合。

福莫特罗是表现出快速的起效作用且能够松弛支气管平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症的LABA。它常用于控制哮喘和其它呼吸性病症。

包含富马酸福莫特罗和ICS二丙酸倍氯米松(BDP)的有效组合疗法已经可在商标名下得到。被设计成使用增压定量吸入器(pMDI)将气雾剂递送至肺。长久以来已知的是，富马酸福莫特罗的气雾剂溶液是相对不稳定的，且当在次优条件下贮存时具有短贮存期限。制剂包含合适量的无机酸以便稳定化福莫特罗组分(如在EP1 157 689中所述，其通过引用整体并入本文)。

单独的或与LABA马来酸茚达特罗组合的格隆溴铵的干粉吸入(DPI)制剂已经得到批准并在市场上用于具有COPD的患者的气流阻塞的长期维持治疗一些年。最近，格隆溴铵(每次致动10.4μg)固体颗粒和富马酸福莫特罗(每次致动4.8μg)固体颗粒与1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和氯化钙的多孔颗粒的pMDI共悬浮制剂也已经被批准用于相同适应症。

US 2011/0150782(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵、福莫特罗或其盐和二丙酸倍氯米松(BDP)的组合的稳定pMDI溶液制剂。

US 2015/0182450和US 2015/0182459(它们二者通过引用整体并入本文)，公开了格隆溴铵、福莫特罗或其盐和BDP的组合的pMDI溶液制剂，其中在特定容器封闭系统中贮存以后使来自福莫特罗和格隆溴铵之间的相互作用的特定降解产物的水平最小化。