[发明专利]无缓冲剂的、酸稳定的、低剂量体积的轮状病毒疫苗

说明书

本发明公开了一种无缓冲剂的、酸稳定的、低剂量体积的轮状病毒疫苗。该疫苗在口服给药的体积剂量小于1ml/剂，并且不含任何缓冲剂。在将该疫苗给予受试者口服时，该疫苗也不需要在施用之前或之后施用任何抗酸剂以中和胃酸。该疫苗例证了在pH2‑4时在30分钟的时间跨度内疫苗效价的名义下降。该疫苗在‑20℃稳定至少60个月。

技术领域

本发明涉及轮状病毒疫苗领域。更具体地，本发明涉及无缓冲剂的或者在施用轮状病毒疫苗之前、期间或之后不需要任何抗酸剂的轮状病毒疫苗领域。本发明还涉及每单位疫苗，特别是轮状病毒疫苗的剂量体积领域。

背景技术

众所周知，轮状病毒是全世界的婴儿和儿童罹患严重肠胃炎的主要原因。即使卫生、水质和卫生方面的改善，这些改善通常可以控制导致其他类型腹泻的许多细菌和寄生虫，也不能充分防止轮状病毒的传播。因此，疫苗接种是全球欠发达国家和发展中国家能够显著减少轮状病毒感染引起的疾病负担的唯一策略。对于缺乏必要经济支持和基础设施来解决感染患者的轮状病毒感染的国家而言，疫苗接种更为重要。迄今为止，世界上至少有四种商业化的轮状病毒疫苗，其中第一种是1999年由惠氏控股公司提供的这是一种活的、口服的、四价轮状病毒疫苗，由1种恒河猴轮状病毒、3种恒河猴-人重配病毒的疫苗生产并且在美国获得许可。然而，由于其与肠套叠的不良影响相关，它在14个月后退出市场。

为一种包含在两性霉素培养基中的蔗糖、谷氨酸一钠、一磷酸钾、二磷酸钾、胎牛血清和硫酸新霉素的组合物。关于轮状病毒疫苗组合物的相应专利WO2000006196A2公开教导了该疫苗组合物可包含接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、柠檬酸盐-碳酸氢盐等。当通过口服施用该组合物时，可能还需要向个体提供缓冲溶液以部分中和胃酸，并在向肠道传递时保护该重配轮状病毒。适用于该用途的缓冲溶液包括碳酸氢钠、柠檬酸盐碳酸氢盐等。

是由默克集团制造的一种五价人-牛(WC3)重配减毒口服疫苗，包含牛轮状病毒株WC3和涉及5个重配株的P7[5]G6；其中4个重配株具有来自G1、G2、G3或G4的VP7基因，以及1个重配株具有来自人轮状病毒亲本菌株的VP4P1A[8]基因，其余基因来自WC3牛轮状病毒亲本。该疫苗制剂(默克的相应专利公开文本，即WO1998/13065、WO2001/08495和WO2002/011540)包含在组织培养基中的特定稳定剂以及制剂本身中存在的缓冲剂，所述缓冲剂为柠檬酸钠和磷酸钠。使用被专利保护的权利要求中的羧酸盐能够起到缓冲剂的作用，当病毒抗原被施用于婴儿的胃时使得该轮状病毒抗原能够耐受胃的酸度。

此外，是一种单价疫苗，包含来源于89-12菌株的经传代后的人轮状病毒株RIX4414。(由葛兰素史克生物制品公司生产)是一种活疫苗，其包含减毒的单价G1，P[8]人轮状病毒株。该疫苗可以是与稳定剂混合的冻干形式，在将该疫苗施用于受试者之前用碳酸钙基缓冲稀释剂复原。

通过用预填充注射器中包含的1.0ml GSK的CaCO₃缓冲液复原冻干的活性成分(RIX4414菌株+赋形剂)来制备Rotarix。将缓冲液注入含有冻干疫苗的小瓶中后，将小瓶充分摇动以重悬疫苗。然后将全部体积的重悬产品回收到同一注射器中，丢弃注射器的针头(或转移装置)，并以单一口服剂量迅速施用该产品。可选地，商业冻干疫苗的复原将遵循相同的流程，使用填充有缓冲液的口服涂药器并且使用转移适配器代替注射器和针头。复原疫苗的外观应呈乳白色。应目测检查是否有颗粒物质和/或变色，如果存在这些条件中的任何一种，则不应施用。Rotarix是通过口服给药。婴儿应采取斜倚的坐姿，并且应在脸颊内侧施用含有复原疫苗的口腔涂药器的全部内容物。Rotarix不能通过注射给药。因此，很明显的，缓冲稀释剂的复原包含如此多的步骤，从确保复原已经适当地完成到疫苗的施用节点。所有这些因素肯定会导致疫苗的依从性降低，相当于对免受轮状病毒感染的部分保护，而非实现了完全的保护。