[发明专利]含有缓冲剂的组合物

说明书

本发明提供一种在利用⁹⁰Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁵Er、¹⁶⁶Ho或¹⁷⁷Lu标记螯合化靶向剂时使用的含有缓冲剂的组合物。在含有螯合化靶向剂的组合物中含有选自苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和它们的盐中的1种或2种以上的缓冲剂。

技术领域

本发明涉及用于制备放射性金属标记螯合化靶向剂的、含有缓冲剂的组合物。

背景技术

在核医学中使用的放射性医药具有被称为试剂盒的形态和被称为注射液的形态。试剂盒是用于在临床医疗中使放射性金属与螯合化靶向剂反应制备向人给药的注射液的组合物，至少由放射性金属和与其分别收纳的螯合化靶向剂构成。另一方面，注射液是制备成能够在临床医疗中直接给药的方式的组合物。

构成试剂盒的放射性金属通常以pH为1左右的盐酸溶液的形态提供。例如，在构成RI标记抗体疗法制剂Zevalin(注册商标)的试剂盒的¹¹¹In或⁹⁰Y中，作为添加物，添加有适量的盐酸。其它大多数的放射性金属以盐酸溶液的形态提供。

螯合化靶向剂是螯合基团和靶向部的连结体，通过形成螯合基团与放射性金属的配位化合物，利用放射性金属标记螯合化靶向剂。例如，Zevalin(注册商标)的替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)是螯合化靶向剂，是作为抗CD20抗体的称为Ibritumomab的靶向部和称为Tiuxetan或MX－DTPA的螯合基团的结合体。接着，利用¹¹¹In或⁹⁰Y将其标记后使用。

螯合基团与放射性金属的反应大多情况下在弱酸性至中性的水溶液中进行，为了调节这样的标记反应中的pH，试剂盒中通常还含有缓冲剂。设计为利用该缓冲剂中和溶解有放射性金属的盐酸，并调节为最适于反应的pH。Zevalin(注册商标)中作为缓冲剂含有乙酸钠。

另外，作为使用了乙酸缓冲剂的例子，申请人公开了在乙酸缓冲剂(乙酸铵－HCl)存在下利用⁶⁷Ga、¹¹¹In或⁹⁰Y标记抗钙粘素(Cadherin)抗体而得到的放射性金属标记抗钙粘素抗体(专利文献1)。

乙酸缓冲剂是在这种放射性金属标记中利用最广的缓冲剂，但是其酸解离常数(pKa)为4.76，存在缓冲能力只能达到其前后的pH范围这样的制约。

根据这样的背景，在专利文献2中对利用镓的螯合物配位方法进行了研究，公开了在将乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸用作缓冲剂时，螯合物与镓完全配位，但在使用柠檬酸时，不发生配位。另外，Octreoscan(注册商标)是用于诊断神经内分泌肿瘤的试剂盒，由¹¹¹In和喷曲肽(Pentetreotide)构成，作为其他缓冲剂，含有柠檬酸和柠檬酸钠。这样表明在利用放射性金属的螯合物配位中，柠檬酸缓冲剂虽然不适用于镓但却适用于铟，缓冲剂之中对于每种放射性金属混合存在适用和不适用的情况。

另外，试剂盒有时也采用冻干制剂的形态，但是由于广泛使用的乙酸缓冲剂在冻干过程中升华，因而无法选择乙酸缓冲剂作为缓冲剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本再公表2011－99524号公报

专利文献2：日本特表2012－517974号公报

发明内容

发明所要解决的课题