[发明专利]三唑并嘧啶化合物的晶体形式

权利要求书

1.一种N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式，其具有包含以下2θ值的X射线粉末衍射图(CuKα):12.5±0.1、13.0±0.1、14.2±0.1、18.7±0.1、25.2±0.1和30.8±0.1，其中所述结晶形式含有少于0.5重量％的残余有机溶剂，且其中所述有机溶剂是选自下组的水混溶性有机溶剂：乙醇和丙酮。

2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式含有小于0.2重量％的所述残余有机溶剂。

3.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式含有小于0.1重量％的所述残余有机溶剂。

4.通过包括以下步骤的方法获得的如权利要求1-3中任一项所述的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式：

1)将N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺悬于水和所述水混溶性有机溶剂的混合物中；

2)将所得悬浮液加热至50℃-75℃；

3)用盐酸将所得悬浮液酸化，形成澄清溶液，同时保持温度在50℃-75℃；和

4)降低所得溶液的温度，得到N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的所述结晶形式。

5.如权利要求4所述的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式，

其中，在步骤3)中，通过在水和所述水混溶性有机溶剂的混合物中加入0.5N HCl的溶液来酸化所得悬浮液，同时保持温度在50-75℃。

6.((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的水合固体形式。

7.如权利要求6所述的水合固体形式，其中所述水合形式是一水合物形式H_A。

8.如权利要求6所述的水合固体形式，其中所述水合形式是二水合物形式H_B。

9.如权利要求7所述的水合固体形式，其具有包含以下2θ值(CuKα)的X射线粉末衍射图案：13.8±0.1、20.8±0.1、26.2±0.1、26.7±0.1和28.2±0.1。

10.如权利要求8所述的水合固体形式，其具有包含以下2θ值(CuKα)的X射线粉末衍射图案：9.0±0.1、17.1±0.1、22.8±0.1、26.9±0.1和35.3±0.1。

11.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和权利要求1-5中任一项所述的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的所述结晶形式或如权利要求6-10中任一项所述的((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的水合固体形式。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其进一步包括至少一种附加治疗剂。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂选自抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、止痛剂、细胞保护剂及其组合。