[发明专利]三唑并嘧啶化合物的晶体形式

说明书

本文提供三唑并嘧啶化合物的结晶形式，其可用于治疗PRC2介导的疾病或病症。

技术领域

本发明涉及N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐的结晶形式，包含其的药物组合物，以及使用该结晶形式的治疗方法和制备结晶形式的方法。

技术背景

多梳组(PcG)蛋白是在许多人类癌症中失调的染色质修饰酶。多梳蛋白复合物2(PRC2)包括SUZ12(zeste 12的抑制子)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH2(zeste同源物2的增强子)，通过在靶基因的启动子区域和周围甲基化核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)来抑制基因。PRC2是参与基因转录的表观遗传调控的细胞机制的关键组成部分，并且在发育、组织分化和再生中起关键作用。虽然EZH2是催化亚基，但对于其甲基转移酶活性，PRC2至少需要EED和SUZ12。EED、SUZ12和EZH2在许多癌症中过表达，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌等。在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者中已经发现EZH2激活突变。DLBCL中与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的化合物对PRC2甲基转移酶活性的抑制逆转H3K27甲基化，重新激活靶基因的表达并抑制肿瘤生长/增殖。因此，PRC2为DLBCL和其他癌症提供了药理靶点。

在制备药物组合物中，寻求一种具有平衡所需性质的治疗剂形式，例如溶出速率、溶解度、生物利用度和/或储存稳定性。多种固体形式(通常称为多晶型物)的存在对于固体药物化合物是众所周知的，并且这些化合物的化学和物理稳定性以及处理性质通常取决于使用哪种固体形式。因此，选择活性药物物质的特定固体形式(例如，盐形式、水合或溶剂合形式或多晶形式)对于设计可靠和可重复的生产工艺以及储存、处理和分配原料药的安全、有效形式通常非常重要。

“杂质：残留溶剂指南”是药品中允许的残留溶剂量的指导原则，由国际人用药品技术要求协调委员会(ICH)制定。本指南建议在原料药和剂型的制造中使用毒性较小的溶剂，并对药品中的残留溶剂(有机挥发性杂质)设定药学限制。本指南将溶剂基于风险分为三类：1类溶剂，已知会产生不可接受的毒性；2类溶剂，与较不严重的毒性有关；以及3类溶剂，具有低毒性。

根据ICH指南，不需理由就可以接受每天50mg或更少(相当于5000ppm或0.5％)的3类溶剂的残留量。通过假设每天施用10g的产品质量，使用下面的等式计算浓度限制：

浓度(ppm)＝(1000X PDE)/剂量

PDE(允许的每日暴露)以mg/天给出，剂量以g/天给出。更高量的3类溶剂也是可以接受的，只要其在制造能力和药品生产质量管理规范方面切实可行。

编号14/977,273的美国专利申请公开了某些用于治疗PRC2介导的疾病或病症的三唑并嘧啶化合物，其通过引用并入本文。该专利申请作为US2016-0176882于2016年6月23日公开。该申请中公开的一种化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(游离形式)及其盐酸盐。游离形式(在此称为化合物A)具有以下结构：

盐酸盐(在此称为化合物X)具有以下结构：

游离形式化合物A在生理学相关的pH水平7.4和模拟胃液(SGF)中均显示出低水溶性。在啮齿动物药代动力学研究中，发现化合物A在更高剂量下的暴露比例不足，这可能导致临床环境中暴露不足和可变。进行实验寻找合适的盐以提高水溶性。在测试了包括磷酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐在内的多种盐之后，发现只有盐酸盐才能提供必要的溶解度改善，并且证明了在啮齿动物中剂量成比例暴露。