[发明专利]耐酸胶囊

说明书

本发明公开了一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，所述壳包含：肠溶聚合物，所述肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物的所述羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

技术领域

本公开涉及适用于药物用途的新型耐酸硬胶囊、其制造方法以及特别地但非排它地将此类胶囊用于向选自人或动物的受试者口服施用药物、兽医产品、食品和膳食补充剂。

背景技术

硬药物胶囊通常通过使用浸渍模塑方法来制造。在该方法中，将销模具浸渍到水基成膜组合物中。通过随后胶凝粘附在销上的组合物来形成膜。然后对膜进行干燥，将膜从销上剥离并切割成期望的长度。从而获得胶囊帽和主体，该胶囊帽和主体中随后可填充物质并且可伸缩地连接在一起，使得获得填充的硬药物胶囊。至于公开该方法的专利文献，可参见例如US5264223、US5756123和US5756123。

药物胶囊作为向人和动物施用的口服剂型广泛用于药物领域。一些应用期望胶囊是耐酸的，以便在患者的胃中保持完整并且不释放其中的包封内容物。因此，耐酸胶囊可用于施用在酸性环境中不稳定的物质或与严重的胃酸副作用相关联的物质如NSAID。

通常，通过用肠溶膜涂覆非耐酸的胶囊来解决向胶囊赋予耐酸的问题。肠溶膜包含众所周知的具有依赖于pH的水溶性的耐酸物质。通常，这些物质是含羧基基团的聚合物，诸如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)、含羧基的丙烯酸共聚物和虫胶。这些物质在胃酸条件(通常以pH 1.2模拟)下是不溶于水的，并且在肠条件(通常以pH 6.8来模拟)下易于溶于水。

涂覆溶液的缺点通常表现为制造涂层的方法的复杂性和成本、有效执行该方法所需的高水平专业知识、在制造周期结束时(即，已经填充胶囊之后)执行涂覆的必要性以及最后需要使胶囊与基于溶剂的涂层组合物接触，干燥之后，所述涂层组合物可能在胶囊表面上留下有毒溶剂残留物。

还已知开发未涂覆的肠溶硬药物胶囊(即，其壳已经表现出胃酸抗性并且因此不需要任何涂覆步骤的硬胶囊)的尝试。一种此类方法是双浸渍法，其中将常规销在溶解在一种或多种有机溶剂中的肠溶聚合物溶液中浸渍两次、至少一次。双浸渍法中使用的聚合物与常规涂覆方法中使用的聚合物相同。

然而，双浸渍法需要相当昂贵的专门开发的生产设备。另外，在浸渍溶液中使用有机溶剂的问题仍未克服，这样，还是会引起对环境和健康安全的高度担忧。

通过将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和结冷胶以特定比例组合，已经进行了提供大量耐酸胶囊的其他尝试，如US2015050334A1中举例说明的那样。

通过将肠溶聚合物诸如HPMCAS或HPMCP与胶囊成形辅助剂诸如HPMC或甲基纤维素(MC)以及中和剂组合，已经进行了提供耐酸胶囊的另外的替代尝试，如US8710105B2中举例说明的那样。

然而，已经发现，尽管添加中和剂使得肠溶聚合物有效溶解，从而有益于胶囊制备过程，但添加中和剂可能不利地影响胶囊的溶解曲线，特别是当用水施用时(通常在其口服施用时)。不受理论的束缚，据信一旦胶囊壳与水接触，则肠溶聚合物在残留的碱性物质水合时有效地再溶解(就像在胶囊制造期间处于含水状态时一样)，并且因此可以改变胶囊中含有的药剂的释放曲线。

因此，仍然需要提供一种耐酸胶囊，即使在较高pH下(诸如当用水施用胶囊时)，这种耐酸胶囊的耐酸和/或肠溶特性也可得到改善和/或得到保持(即，未受到不利影响)。

发明内容

一种耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，该壳包含：至少一种肠溶聚合物，该至少一种肠溶聚合物具有羧酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中碱性物质以使得肠溶聚合物的羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。