[发明专利]α和γ-D聚谷氨酸化抗叶酸剂及其用途在审
申请号: | 201780052159.X | 申请日: | 2017-08-12 |
公开(公告)号: | CN109689104A | 公开(公告)日: | 2019-04-26 |
发明(设计)人: | C·尼基萨;V·M·莫约 | 申请(专利权)人: | L.E.A.F.控股集团公司 |
主分类号: | A61K45/06 | 分类号: | A61K45/06;A61P35/00;A61K31/517 |
代理公司: | 北京市铸成律师事务所 11313 | 代理人: | 刘文娜;郗名悦 |
地址: | 美国宾夕*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 聚谷氨酸 抗叶酸剂 脂质体 类风湿性关节炎 免疫系统病症 自身免疫疾病 骨髓增生性 填充 制备 癌症 治疗 | ||
本公开总体上涉及聚谷氨酸化抗叶酸剂、含有填充有α或D‑γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的脂质体的制剂、制备聚谷氨酸化抗叶酸剂和含脂质体的制剂的方法,以及使用聚谷氨酸化抗叶酸剂和含脂质体的制剂来治疗骨髓增生性病症(例如癌症)和免疫系统病症(例如自身免疫疾病,如类风湿性关节炎)的方法。
相关案例
本申请基于并要求2016年8月12日在美国专利和商标局提交的美国临时专利申请no.62/374,458在35U.S.C.§119下的优先权,所述临时专利申请的全部内容通过引用结合于此。本申请还要求2017年8月11日提交的美国申请No.15/675,695和2017年8月11日提交的美国申请No.15/675,701的优先权。每个美国申请的内容以其整体并入本文。本文提及的所有参考文献、专利和专利申请均通过引用整体并入本文。
背景技术
本公开总体上涉及α和D-γ聚谷氨酸化抗叶酸剂组合物,其包括填充有α(L-α或D-α)或D-γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的递送媒剂如脂质体,以及制备和使用所述组合物治疗疾病的方法,所述疾病包括过度增殖性疾病如癌症、免疫系统病症如类风湿性关节炎和感染性疾病如HIV。
叶酸对于细胞生长和组织再生是必不可少的。哺乳动物细胞不能从头合成叶酸,并依赖于三种主要叶酸摄取系统摄取的细胞外叶酸:一种还原型叶酸载体(RFC)系统;叶酸受体(FR)α和β系统;和叶酸同向转运体(PCFT)系统。靶向叶酸依赖性生物合成途径的抗叶酸剂起抗增殖剂的作用。天然存在的叶酸通过酶叶酰聚谷氨酰合成酶(FPGS)的作用以聚谷氨酸形式存在于细胞内,其可以在叶酸底物的L-γ肽键中添加多达6个谷氨酰基。Lγ聚谷氨酸化至少有三个主要目的:(1)它促进细胞内叶酸在可以自由转运进出细胞的大量单谷氨酸池中的积累;(2)它允许选择性地细胞内保留这些相对大的阴离子分子;和(3)它极大地增强了叶酸辅因子对几种叶酸依赖性酶的亲和力,包括胸苷酸合成酶和AICAR转化酶(参见例如图2)。
抗叶酸剂是一类抗增殖剂,其在70多年前首次作为“叶酸模拟分子”细胞毒性剂开发。其基本原理是设计一类分子,这些分子可以利用生理叶酸转运机制及其在细胞分裂过程中促进DNA复制的细胞内作用模式抵消叶酸在快速复制细胞如癌细胞中的作用。具体地,设计抗叶酸剂以模拟叶酸的全身转运、生理细胞摄取(例如,通过还原型叶酸载体(RFC)和质子偶联的叶酸转运体(PCFT))和细胞内加工。抗叶酸剂在DNA和RNA合成期间特异性地起作用,在细胞周期的S期期间发挥细胞毒性作用。因此,它们对快速分裂的细胞如恶性和骨髓细胞具有更大的毒性作用。
抗叶酸剂因其抑制叶酸代谢而被广泛认可。主要的抗叶酸剂酶靶标和靶向这些酶的示例性抗叶酸剂包括:(a)二氢叶酸还原酶(DHFR)[例如,甲氨蝶呤(MTX)和普拉曲沙],(b)胸苷酸合成酶(TS)[例如,雷替曲塞(RTX)、GW1843U和培美曲塞(PMX)],(c)β-甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFTase)[例如,洛美曲索(LMX)、PMX]和(d)5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶(AICARFTase)[例如,PMX]。上述酶的抑制抑制了从头的核苷酸生物合成,导致嘌呤和嘧啶前体的不平衡,并使细胞不能进行准确的DNA复制,最终导致细胞死亡。因此,叶酸代谢途径的抑制剂在治疗包括血液恶性肿瘤和实体肿瘤在内的过度增殖性疾病以及如类风湿性关节炎的免疫系统病症中起重要作用就不足为奇了。
上述抗叶酸剂中的每一种都通过还原叶酸载体(RFC)转运,RFC是生理pH下的主要转运系统。RFC在正常和患病细胞中普遍表达,因此这些药物具有剂量限制性毒性,这是癌症化疗的主要障碍。因此,期望设计靶向抗叶酸剂,其选择性地被运输系统(除了RFC之外)吸收,与肿瘤相比在正常组织中具有有限的表达和功能。
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