[发明专利]用于治疗损伤的与恩他卡朋相关的化合物

说明书

本发明提供了恩他卡朋，恩他卡朋衍生物，或其立体异构体、氢化物或药学上可接受的盐在对其有需要的人中治疗损伤或促进伤口愈合或组织再生的用途。

发明人：黄牛；彭士明，中国北京

受让人：北京生命科学研究所(National Institute of Biological Sciences,Beijing)介绍

伤口愈合是一种生理过程，皮肤或其他身体组织(如血管)在创伤后通过该过程自我修复。伤害后，会发生一系列生化事件，包括组织生长和血管重塑，以修复伤害。本发明涉及促进这种能力并且使损伤组织愈合或再生的干预措施。

我们先前在US 2014/0148383 A1中披露了使用与生物活性测量(包括酶活性、细胞活性和高脂肪饮食诱导的肥胖(DIO)动物模型)组合的基于结构的虚拟筛选方法鉴定已知的FDA批准的药物-恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基丙-2-烯酰胺)，作为FTO抑制剂。我们先前还在PCT/CN 2015/082052中披露了具有相关活性的恩他卡朋衍生物。

恩他卡朋是用于治疗帕金森病的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，典型地与多巴胺衍生物左旋多巴(L-DOPA)或卡比多巴结合给予，参见Comtan完整处方信息-诺华公司(Novartis)。WO 2015095257披露了用多巴胺治疗糖尿病或糖尿病性视网膜病变，并且在实施方案中，多巴胺与COMT抑制剂(诸如恩他卡朋、托卡朋或硝替卡朋)组合给予。

在此，我们公开了恩他卡朋和相关制剂用于治疗组织损伤和促进伤口愈合和组织再生的用途。

发明概述

本发明提供了用于治疗组织损伤、特别是创伤，或促进伤口愈合或组织再生的与恩他卡朋相关的化合物、组合物和方法。

在一个方面，本发明提供了恩他卡朋，恩他卡朋衍生物，或其立体异构体、氢化物或药学上可接受的盐在对其有需要的人中治疗或抑制黄斑变性或与年龄相关的黄斑变性的用途或使用方法，优选地，其中该人没有帕金森病、肥胖、糖尿病或糖尿病性视网膜病变。

本发明可以用多种多样的恩他卡朋衍生物来实践，并且容易凭经验证实活性；US5,112,861、WO 2007144169、EP 1978014A1和WO/2016/206573中披露了示例性合适的衍生物。在具体实施方案中，衍生物FTO抑制剂。

在具体实施方案中，该恩他卡朋衍生物包含WO/2016/206573的式I的结构、其立体异构体、其氢化物或其药学上可接受的盐：

其中：

R1和R2独立地为H或Me；

R3是H、OH或NHR，其中R是H或任选取代的、任选带杂原子的、任选环状的C1-C18烃基；并且

R4是任选取代的、任选带杂原子的、任选环状的C1-C18烃基。

在具体实施方案中，该恩他卡朋衍生物包含US5112861的式I的结构、其立体异构体、其氢化物或其药学上可接受的盐：

其中R1和R2独立地代表氢、2至5个碳原子的烷基氨基甲酰基或2至5个碳原子的烷基羰基，X代表硝基或氰基，并且R3代表

其中R4代表氰基或2至5个碳原子的烷基羰基，并且R5代表氰基；2至5个碳原子的烷基羰基；或未取代的或被1至8个碳原子的烷基或1至8个碳原子的羟烷基取代的氨基甲酰基。

在具体实施方案中，该恩他卡朋衍生物包含WO2007144169的式I的结构、其立体异构体、其氢化物或其药学上可接受的盐：

其中