[发明专利]SFASL的AAV2介导的基因递送作为青光眼的神经保护疗法

说明书

使用可溶性Fas配体(sFasL)或其片段治疗受试者的青光眼和/或Fas配体依赖性炎性病症的方法，其可以是rAAV介导的sFasL或其片段向受试者的递送。

政府支持

本发明是在美国国立卫生研究院授予的GM058724、CA090691和EY021543的政府支持下完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。

相关申请

本申请根据35U.S.C.119(e)要求2017年5月26日提交的美国临时申请序列号62/511,629并且其标题为“AAV2-MEDIATED GENE DELIVERY OF SFASL AS A NEUROPROTECTIVETHERAPY IN GLAUCOMA”，以及2016年7月5日提交的美国临时申请序列号62/358,541、题为“AAV2-MEDIATED GENE DELIVERY OF SFASL AS A NEUROPROTECTIVE THERAPY INGLAUCOMA”的权益，各自的全部内容通过引用并入本文。

背景

青光眼是全世界失明的主要原因，是一种复杂的多因素疾病，其特征在于视网膜神经节细胞(RGC)的进行性丧失。升高的眼内压(IOP)是青光眼发展的公认风险因素，并且仍然是唯一可修改的疾病相关参数。然而，单独降低IOP并不能防止所有患者的RGC丢失，即使在IOP成功降低后，RGC的破坏仍可继续。此外，在具有正常IOP的患者中发生青光眼的高发生率且RGC丧失。

概述

本公开内容的方面涉及用于预防视神经变性的组合物和方法。在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法可用于治疗青光眼。在一些实施方案中，本公开内容涉及Fas配体(FasL)介导导致例如在青光眼中的组织损伤的细胞凋亡和炎症的发现。在一些实施方案中，本公开内容涉及发现rAAV介导的可溶性Fas配体(sFasL)的递送防止青光眼小鼠模型中视网膜神经节细胞(RGC)和轴突的死亡。

因此，本公开内容的一个方面提供了治疗受试者的青光眼的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的重组腺相关病毒(rAAV)，其中rAAV包含(i)衣壳蛋白和(ii)工程化以表达sFasL或其片段的核酸。在一些实例中，sFasL或其片段的量有效减少青光眼疾病进展，降低受试者的眼内压，使视网膜神经胶质细胞失活，抑制TNFα活性，减少视网膜神经节细胞(RGC)死亡和/或减少轴突退化。在一些实施方案中，提供了用于预防视神经变性和/或治疗青光眼的新型组合物和方法。

另一方面，本公开内容提供了治疗Fas配体依赖性炎性病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的重组腺相关病毒(rAAV)，其中rAAV包含(i)衣壳蛋白和(ii)工程化以表达sFasL或其片段的核酸。在一些实施方案中，Fas配体依赖性炎性病症是青光眼或皮肤狼疮。

或者，本公开内容提供了治疗Fas配体依赖性炎性病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括检测受试者组织中膜结合的Fas配体(mFasL)和/或可溶性Fas配体(sFasL)的存在或不存在，并基于mFasL和/或sFasL的存在或不存在来治疗受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括通过向受试者施用有效量的重组腺相关病毒(rAAV)来治疗受试者，其中rAAV包含(i)衣壳蛋白和(ii)工程化以表达sFasL或其片段的核酸。

在另一方面，本公开内容提供了向受试者施用可溶性FasL(sFasL)或其片段的方法。在一些实施方案中，受试者具有与年龄相关的升高的眼内压。在一些实施方案中，所述方法还涉及眼内施用重组腺相关病毒(rAAV)，其包含经工程改造以表达sFasL或其片段的核酸。