[发明专利]抗-GREMLIN-1(GREM1)抗体及其用于治疗肺动脉高血压的使用方法

权利要求书

1.一种治疗患有肺动脉高血压(PAH)的受试者的方法，包括：

向所述受试者施用治疗有效量的抗-gremlin-1(GREM1)抗体或其抗原结合片段，

其中所述抗-GREM1抗体或其抗原结合片段施用于所述受试者的治疗效果选自

抑制所述受试者中肺动脉的增厚；

增加所述受试者的每搏输出量；

增加所述受试者的右心室心输出量；和

延长所述受试者的生存时间，从而治疗所述患有PAH的受试者。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有I类(WHO)PAH。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用至少一种另外的治疗剂。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述治疗剂选自抗凝剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻滞剂、血管舒张剂、前列环素类似物、内皮拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、内肽酶抑制剂、降血脂剂和血栓烷抑制剂。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段阻断GREM1与骨形态发生蛋白-2(BMP2)、BMP4、BMP7或肝素中的一种的结合。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段表现出选自以下的一种或多种性质：

(a)在37℃下以低于约275nM的结合解离平衡常数(K_D)结合GREM1，如通过表面等离子体共振测量的；

(b)在37℃下以大于约3分钟的解离半衰期(t1/2)结合GREM1，如通过表面等离子体共振测量的；

(c)在25℃下以低于约280nM的K_D结合GREM1，如通过表面等离子体共振测量的；

(d)在25℃下以大于约2分钟的t1/2结合GREM1，如通过表面等离子体共振测量的；

(e)以低于约1.9nM的IC₅₀阻断GREM1与BMP4的结合，如在25℃下的竞争ELISA分析中测量的；

(f)阻断GREM1-介导的BMP信号传导的抑制和促进细胞分化；和

(g)阻断GREM1与肝素的结合。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDRs)的抗体或其抗原结合片段竞争与GREM1的特异性结合，其中所述HCVR具有选自SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、466、482、498、514、530、546、562和578的氨基酸序列。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含轻链可变区(LCVR)的CDRs的抗体或其抗原结合片段竞争与GREM1的特异性结合，其中所述LCVR具有选自SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570和586的氨基酸序列。