[发明专利]抗-GREMLIN-1(GREM1)抗体及其用于治疗肺动脉高血压的使用方法

说明书

本发明提供抗‑Gremlin‑1(GREM1)抗体及其抗原结合片段，以及这样的抗体或其抗原结合片段用于治疗患有肺动脉高血压(PAH)的受试者的使用方法。公开了治疗患有肺动脉高血压(PAH)的受试者的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的抗‑Gremlin‑1(GREM1)抗体或其抗原结合片段，其中向该受试者施用抗‑GREM1抗体或其抗原结合片段的治疗效果选自抑制受试者中肺动脉的增厚；增加受试者的每搏输出量；增加受试者的右心室心输出量；和延长受试者的生存时间，从而治疗所述患有PAH的受试者。

相关申请

本申请要求2016年8月29日提交的U.S.临时专利申请No.62/380,562的优先权权益，其全部内容由此通过引用并入本文。

序列表

本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表且由此通过引用全文并入。2017年8月10日生成的所述ASCII拷贝名称为118003_28820_SL.txt且大小为195,927字节。

背景技术

肺动脉高血压(PAH)是一种进行性疾病，其特征是肺动脉压的持续升高，这同时损害大和小的肺动脉。PAH血流动力学定义为大于30mm Hg的收缩期肺动脉压或大于25mm Hg的平均肺动脉压及肺毛细血管或左心房压等于或小于15mm Hg的评估。参见，例如，Zaiman等,Am.J.Respir.Cell MoI.Biol.33:425-31(2005)。PAH中持续的血管收缩导致结构重构，在此期间肺血管平滑肌细胞和内皮细胞经历从收缩性正常表型到合成型表型的表型转换，导致细胞生长和基质沉积。随着最小血管的壁增厚，它们在血液和肺部之间正常转移氧和二氧化碳的能力较低，并且随时间，肺动脉高血压导致肺动脉增厚和血液流过的通道变窄。最终，血管平滑肌和内皮细胞的增殖导致血管的重构及肺血管系统的管腔闭塞。来自肺动脉高血压患者的组织样品的组织学检查显示内膜增厚，以及平滑肌细胞肥大，特别是对于<100μm直径的血管。当血液抽运通过减小的管腔面积时，这导致肺血压逐渐升高。因此，心脏的右侧更难以补偿，并且增加的工作量导致右心室变大和变厚。增大的右心室使人处于肺栓塞的风险中，因为血液倾向于在心室和腿中汇集。如果在汇集的血液中形成凝块，它们最终可能会移动并停留在肺部中。最终，强加于右心室的额外工作量引起心脏衰竭并导致这些患者的过早死亡。

用于治疗患有PAH的受试者的标准疗法主要是血液动力学的(其影响血管张力)，并且包括例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激活剂/刺激剂(其提供症状缓解和改善预后)。然而，这些疗法是不足的并且不能重建肺血管系统的结构和功能完整性以为患有PAH的患者提供无障碍的长期存活。

有许多细胞途径可导致PAH的发展和PAH中的结构重构，例如转化生长因子-β(TGF-β)途径和/或骨形态发生蛋白(BMP)途径。TGF-β超家族的成员在PAH中的致病性作用已通过编码TGF-β受体超家族蛋白BMPR2、ACVRL1或ENG或者信号转导子SMAD9的基因中的突变(其增加了人对PAH的可遗传形式的易感性)的发现而提出。还已证明PAH患者具有降低的BMPR2表达/信号传导(Atkinson等Circulation.105(14):1672-1678,2002；Alastalo等J.Clin.Invest.121:3735-3746,2011)，肺动脉平滑肌细胞的TGF-β激活对伴随BMPR2缺失的生长抑制不敏感(Morrell等Circulation.104(7):790-7952001；Yang等Circ.Res.102,1212-1221,2008)，和BMPR2的BMP9激活逆转了临床前PAH(Long等Nat Med.21:777-785,2015)。对BMP的生物反应通过BMP拮抗剂(其可直接与BMP结合并抑制受体结合)负调节。