[发明专利]二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种如式(I)所示的二氢嘧啶类化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R₁、R₂、R₃、R和A如说明书和权利要求所定义。本发明还提供式(I)化合物的制备方法及其用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途。这类化合物具有治疗和预防乙型肝炎的作用，特别是作为乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，通过靶向HBV衣壳治疗HBV感染。本发明还涉及这类化合物的制备方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙型肝炎病毒简称乙肝病毒，是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。它可引起急性的或持续/渐进的慢性病。乙肝广泛流行于世界各国，有超过4亿人患病，特别是在亚太地区。其中少数患者可转化为肝硬化或肝癌。目前市场上的抗乙肝病毒核苷(酸)类药物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等。这类药物的缺点是：疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发等的缺点。这些缺点导致患者无法得到根治。

Deres等报道了以Bay41-4109、Bay3905493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Deres K.等人，Science,299(2003),893-896)。对其作用机理的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。

目前仍然需要有新的能够有效地抗病毒的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。

发明内容

本发明提供了式(I)所表示的化合物，或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体：

其中：

R₁为苯基，其中所述苯基任选进一步被一个或多个选自卤素、C_1-6烷基的取代基所取代；

R₂选自氢或C_1-4烷基；

A为一个键、-O-、-S-或-N(R₅)-；

R₅为氢或C_1-4烷基；

R₃选自杂芳基，优选噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、苯基或吡啶基，所述杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、亚甲基(＝CH₂)、氧代(＝O)、烷基、烷氧基、氰基、羟基、硝基、烷氨基、巯基、氨基、芳基、卤代烷基、烷基磺酰基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基或三氟甲磺酰基的取代基所取代；

R为以下所示的基团：