[发明专利]调节tjp1表达以调节心脏细胞的再生

说明书

本发明涉及治疗受试者中的心脏病、特别是急性心肌梗死(AMI)的方法，包括向受试者施用Tjp1抑制剂的步骤，其中所述Tjp1抑制剂的施用促进心肌细胞增殖。本发明还包括Tjp1抑制剂在制造用于心脏病的药物中的用途、贴剂和编码Tjp1抑制剂的核酸。在具体实施方案中，Tjp1抑制剂是核酸，即Tjp1的siRNA或shRAN。本发明还包括施用所述Tjp1抑制剂与神经调节蛋白1(NRG1)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)或滤泡稳定蛋白样1(Fstl1)的组合，并且其中以血清型9的腺伴随病毒(AAV 9)中递送所述抑制剂。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月14日提交的新加坡临时申请第10201607673U的优先权权益，通过引用将其内容整体全部并入本文用于所有目的。

技术领域

本发明一般性地涉及生物化学。特别是，本发明涉及通过靶向Tjp1治疗心脏病的方法。

背景技术

现代的久坐生活方式、饮食、预期寿命增加和如糖尿病等疾病的增加导致患有心血管疾病(包括急性心肌梗死(AMI))的患者爆发。当代治疗，包括血管成形术、支架置入术和辅助药物治疗降低了AMI的早期死亡率。然而，尽管特别遵守指南推荐的疗法，但2010年当地28天AMI病例死亡率明显超过2009年OECD平均水平(12.7对7.9％)。这些相对更差的结果的一个原因可能是AMI后的心力衰竭(HF)。在AMI期间，数十亿心肌细胞(muscle cell)或心肌细胞(cardiomyocytes,CM)丧失并被成纤维细胞取代形成富含胶原蛋白的瘢痕组织。这种瘢痕不会收缩，并会通过代偿机制和额外的CM丧失进一步削弱心脏，最终导致HF和死亡。成体心脏在受伤后无法充分再生，使全世界数百万人承受着AMI的后果，相关的死亡率特别令人担忧。因此，在MI之后允许存活或替换丧失的CM的治疗方法将具有巨大的经济和社会影响。鉴于上述问题，需要提供治疗受试者的心脏病的替代方法。

发明概述

在一个方面，提供了治疗受试者中的心脏病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的Tjp1抑制剂的步骤。在一个实施方案中，Tjp1抑制剂是核酸。在一个实施方案中，核酸选自由siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、gapmer和短发夹反义寡核苷酸(hairpin AntisenseOligonucleotide,shAON)组成的组。在一个实施方案中，核酸与编码Tjp1的mRNA结合并形成核酸-mRNA复合体。在一个实施方案中，核酸-mRNA复合体中的mRNA被切割和/或不被翻译。在一个实施例中，编码抑制剂的核酸与选自以下组成的组的序列具有至少90％的同一性：SEQ ID NO:1(CCGGGCCTGCATACAATAAAGCAAACTCGAGTTTGCTTTATTGTATGCAGGCTTTTTG)、SEQ ID NO:2(CCGGGGAACCACTCTATCAAGTATTCTCGAGAATACTTGATAGAGTGGTTCCTTTTTG)、SEQID NO:3(CCGGCGTGGATTGAACTTACTAAATCTCGAGATTTAGTAAGTTCAATCCACGTTTTTG)和SEQ IDNO:4(CCGGCCGCGAAGTTATGAGCAAGTTCTCGAGAACTTGCTCATAACTTCGCGGTTTTTG)。