[发明专利]肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂的结晶盐

说明书

本文提供一种具有结构：式(I)，其中X‑为相对离子的肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂、晶形、盐和其制得方法和其调配物。

技术领域

本发明涉及(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-侧氧基丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰胺基]丙酰胺基]丙酰胺的新颖结晶盐或其盐水合物、药物组合物、其制备方法和其使用方法。

背景技术

化合物(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-侧氧基丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰胺基]丙酰胺基]丙酰胺(“化合物G”)适用作免疫蛋白酶体抑制剂：

在真核细胞中，蛋白质降解主要通过泛素路径介导，其中目标用于分解的蛋白质接合至76氨基酸多肽泛素。一旦标靶，则泛素化蛋白充当26S蛋白酶体的基质，所述蛋白酶体为多催化性蛋白酶，其通过其三个主要蛋白分解活动的操作将蛋白质分解成短肽。尽管蛋白酶体介导的降解在细胞内蛋白质转化中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解在多个方法中亦扮演关键角色，如主要组织兼容复合体(major histocompatibility complex；MHC)I级抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调控、NF-κΒ活化、抗原处理和促炎性信号的转导。

PCT公开案第WO 2014/152134号描述三肽环氧酮蛋白酶体抑制剂和使用这些化合物来治疗与异常免疫蛋白酶体活性相关的疾病和病状的方法。因为如化合物G的三肽环氧酮蛋白酶体抑制剂适用于治疗患者的疾病和病状，需要用于其制造、运送、存储和施用的这些化合物的高度可溶性和稳定形式。

发明内容

一方面，本发明提供具有以下结构的结晶盐：

其中X^-为相对离子。在一些实施例中，X^-包括顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、磷酸盐、卤化物、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、丙酸盐和/或苯甲酸盐。在各种情况下，所述盐为盐水合物。

在一些情况下，X^-包括顺丁烯二酸盐。举例来说，结晶盐可以是单顺丁烯二酸盐。

形式A.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式A，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3和17.8±0.2°2θ处包括峰的X射线粉末衍射(“XRPD”)图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3、17.8、4.9、6.8、6.9、7.7、17.2和17.6±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3、17.8、4.9、6.8、6.9、7.7、17.2、17.6、10.9、12.4、13.5、14.2、16.1、16.4、18.5、21.0、22.0、23.4、23.7、24.5和25.2±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(d)大体上如图1中所示的XRPD图案，或(e)大体上如图2中所示的差示扫描量热法(“DSC”)热分析图。

形式B.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式B，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约7.2、18.4和22.0±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.8、7.2、18.4、6.6、13.6、22.0、17.4、14.5、18.0和5.0±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)大体上如图13中所示的XRPD图案，或(d)大体上如图17中所示的DSC热分析图。