[发明专利]用于制备2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯的方法

说明书

本发明涉及用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：a)将式2的化合物与合适的硼酸、三氟硼酸盐或硼酸酯在氩气条件下并且在催化剂和碱的存在下在合适的溶剂中偶联，然后分离作为酸加成盐的产物，以提供式Ia的化合物，在所述式2中的离去基团O‑SO₂‑R选自三氟甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、邻硝基苯磺酸酯基团或对溴苯磺酸酯基团；和b)通过用至少化学计量当量的合适的碱处理，将式Ia的酸加成盐转化为式I的化合物，在式Ia中的酸HX包括合适的有机酸或无机酸。

本发明涉及用于制备2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d] 吡咯的方法，

其是用于制备[¹⁸F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯的前体。

WO2015/052105中描述了[¹⁸F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；3’，4’-d]吡咯，其制备方法，以及其在结合和成像tau聚集体和相关的β片状聚集体(尤其包括β-淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体)中的用途，特别是其在结合和成像在阿尔茨海默病患者中的tau聚集体的用途。

在WO2015/052105中，2-(6-硝基吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d] 吡咯用作相应的PET示踪剂的前体。其由2-氯-二吡啶并[2，3-b；3’，4’-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯

与2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯

以及在DMF中的1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物和K₂CO₃的组合一起制备。

描述于WO2015/052105中的这种方法是极短的获取途径，但是起始于昂贵的起始材料并且得到可变的产率。此外，需要Boc-保护基以促进最终的偶联，然而这得到几种产物的混合物。所需的高度不可溶的产物必须通过冗长的制备色谱和重结晶纯化，这导致显著的物料损失。

因此，需要找到一种安全且可靠的方法，该方法起始于容易获得的起始材料，以可重现的产率和高纯度获取式I的化合物。

新方法可以为如下所述：

可以通过下述方法制备式I的本发明化合物，

所述方法包括

a)将式2的化合物，其中磺酰基(SO₂-R)选自三氟甲磺酰基(Tf)、甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基(Ns)或对溴苯磺酰基(Bs)，

例如9H-吡咯并[2，3-b：4，5-c’]二吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，

与合适的硼酸、三氟硼酸盐或硼酸酯(诸如2-硝基吡啶-5-硼酸频哪醇酯)在氩气条件下并且在催化量的合适的过渡金属复合物(例如钯复合物，诸如PdCl₂(xantphos)或Pd₂(dba)₃)、合适的碱(诸如氟化钾)和极性溶剂(诸如 THF、2-Me-THF或二烷)的存在下偶联，并且通过用任何合适的酸(诸如乙酸、三氟乙酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸) 处理来分离作为酸加成盐的产物，

以提供式Ia的化合物

和