[发明专利]胰淀素类似物

说明书

本发明涉及胰淀素类似物及其在治疗或预防包括以下的多种疾病、病症或障碍中的用途：肥胖、过量摄食及相关代谢性疾病(例如糖尿病)。所述类似物具有良好的物理和化学稳定性、良好的溶解性和长的作用持续时间，并且非常适合以液体制剂的形式使用。

优先权

本申请要求于2016年9月9日提交的欧洲专利申请no.16188024.0的优先权，其公开内容在此通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及胰淀素(amylin)类似物(其为胰淀素受体激动剂)，及其在治疗和/或预防多种疾病、病症或障碍(包括治疗和/预防过量摄食、肥胖和体重过重、代谢性疾病、以及本文中所述的其他病症和障碍)中的医学用途。特别地，本发明涉及稳定的胰淀素类似物，其具有长的作用持续时间并且非常适合以液体制剂的形式使用。

背景技术

胰淀素是肽激素家族的一员，所述肽激素家族包含胰淀素、降钙素、降钙素基因相关肽、肾上腺髓质肽(adrenomedullin)和垂体中间叶激素(intermedin)(垂体中间叶激素也称为AFP-6)，并且已经涉及多种代谢性疾病和障碍。人胰淀素作为来自2型糖尿病患者胰腺的胰岛中淀粉样沉积物(amyloid deposit)的主要组分首次分离、纯化并表征。

天然人胰淀素是具有下式的37氨基酸肽：

H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH₂

其中N端的H-表示氢原子，对应于N端氨基酸残基上存在的游离氨基[即，以上所示序列中序列第1位处的赖氨酸(K)残基]；其中C端的-NH₂表示C端的羧基为酰胺形式；并且其中与序列第2位和第7位处的两个半胱氨酸(C，Cys)残基相连的括号()表示在所涉及的两个Cys残基之间存在分子内二硫桥。

胰淀素可有益于治疗代谢障碍(例如糖尿病和/或肥胖)。认为胰淀素调节胃排空，并抑制胰高血糖素分泌和摄食，从而调节葡萄糖释放至循环的速率。胰淀素看来补充了胰岛素的作用。与健康成人相比，1型糖尿病患者没有循环胰淀素，而2型糖尿病患者显示出餐后胰淀素浓度降低。在人试验中称为普兰林肽(pramlintide)的胰淀素类似物在WO 93/10146中描述，并且具有以下序列：

Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-GIn-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr，

其在第2位和第7位处的Cys残基之间也具有二硫桥，已显示减轻体重或降低体重增长。Yan等(PNAS，103(7)，2046-2051，2006；Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，10378-10383；WO2006/042745)已描述了引入N-甲基化残基并且具有降低的原纤化(fibrillation)倾向的替代胰淀素类似物，称为IAPP-GI。然而，IAPP-GI显示出具有比天然胰淀素更低的活性。

WO91/07978描述了低血钙性肽的类似物，包括胰淀素，其中内部二硫桥被替代环化结构替代。未公开这些替代结构对胰淀素类似物活性的作用。WO99/34764提供了这样的数据，其显示^2，7环-[2Asp，7Lys]-h-胰淀素具有比某些其他胰淀素类似物和人胰淀素本身低得多的效力。

在WO2013/156594、WO2012/168430、WO2012/168431和WO2012/168432以及WO2015/040182中描述了胰淀素或普兰林肽的另一些类似物。