[发明专利]拆分巴氯芬盐的方法

权利要求书

1.外消旋巴氯芬马来酸氢(Bahma)盐，其特征在于，其熔点/分解点为164±1℃。

2.如权利要求1所限定的巴氯芬马来酸氢盐用于拆分巴氯芬的(S)和(R)对映异构体的用途。

3.一种拆分巴氯芬的(S)和(R)对映异构体的方法，其特征在于，在马来酸存在下，将外消旋巴氯芬转化为外消旋巴氯芬马来酸氢盐，然后通过优先结晶将所述盐拆分，以分离(S)和(R)两种对映异构体。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述外消旋盐的所述拆分通过接种优先结晶进行。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述外消旋盐的所述拆分通过自动接种优先结晶进行。

6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述优先结晶用选自醇溶剂、水溶液及它们的混合物的溶剂进行。

7.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述优先结晶用为酸性水溶液的水溶液进行，酸选自盐酸、乙酸和硝酸。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述优先结晶用盐酸水溶液进行。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述优先结晶用2mol/L的盐酸水溶液进行。

10.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述优先结晶是自动接种的，并且该方法包括以下步骤：

a)在温度T_L下，制备体积V的外消旋Bahma盐在溶剂中的饱和溶液；

b)添加相对于外消旋Bahma盐重量的至少5重量％的待回收的第一Bahma对映异构体；

c)将混合物加热至温度T_B＝T_L+3℃；

d)将冷却程序法从T_B到T_F施加到所述混合物，T_F低于T_B，以使所述混合物保持低过饱和度，这有利于以晶体形式存在的所述第一Bahma对映异构体的生长，同时阻止溶解在溶液中的第二Bahma对映异构体的自发成核；

e)在所述温度T_F下，收获所述第一Bahma对映异构体的晶体；

f)将与前述步骤中制备的收获物具有基本相同质量的外消旋Bahma盐添加到混合物中，用溶剂补足差值以达到体积V并使新组合的混合物达到温度T_B；

g)保持温度T_B一段时间t，以使体系恢复到热力学平衡；

h)将与步骤(d)中相同的冷却程序法施加到步骤(g)中制备的包含所述第二Bahma对映异构体的混合物，以使所述混合物在结晶期间保持低过饱和度，从而促进以晶体形式存在的所述第二Bahma对映异构体的生长，同时阻止存在于溶液中的所述第一Bahma对映异构体的自发成核；

i)在温度T_F下，收获所述第二Bahma对映异构体的晶体；

j)将与前述步骤中制备的收获物具有基本相同质量的外消旋Bahma盐添加到混合物中，用溶剂补足差值以达到体积V并使新组合的混合物达到温度T_B；

k)保持温度T_B一段时间t，以使体系恢复到热力学平衡；

l)重复步骤(d)-(k)以连续地先获得两种对映异构体中的一种，然后获得另一种。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述温度T_L为30-70℃。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述温度T_L为40-60℃。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述温度T_L为50℃。

14.用于对映异构体纯化Bahma盐的方法，包括以下步骤：

通过如权利要求3-10中任一项所述的方法获得Bahma盐；和

在溶剂中重结晶所述Bahma盐。