[发明专利]拆分巴氯芬盐的方法

说明书

本发明涉及拆分以两种光学对映体(对映异构体)形式存在的手性化合物(诸如巴氯芬)的领域。更特别地，本发明涉及制备化学命名为(R)‑4‑氨基‑3‑(4‑氯苯基)丁酸的纯(R)(‑)巴氯芬对映异构体，及其马来酸氢盐。更具体地，本发明涉及通过优先结晶，特别是通过AS3PC方法(自动接种程序化聚热优先结晶)拆分外消旋巴氯芬马来酸氢盐。

技术领域

本发明涉及拆分以两种光学对映体(对映异构体)的形式存在的手性化合物(诸如巴氯芬)领域。

更特别地，本发明涉及制备纯(R)(-)-巴氯芬和S(+)-巴氯芬对映异构体，其化学名称为(R)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸和(S)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸及它们的马来酸氢盐。

最特别地，本发明涉及通过优先结晶，特别是通过AS3PC(自动接种程序化聚热优先结晶)方法或ASPreCISE(通过溶剂蒸发诱导的自动接种优先结晶)方法拆分外消旋巴氯芬马来酸氢盐。

背景技术

外消旋巴氯芬由下述通式(I)表示：

纯(R)(-)-巴氯芬对映异构体由下述通式(II)表示：

纯(S)(-)-巴氯芬对映异构体由下述通式(III)表示：

巴氯芬，也称为Lioresal，是一种用作肌肉松弛剂的药物，其用于治疗伴有多发性硬化和某些麻痹的疼痛性痉挛。

在法国，药品与健康产品安全国家机构(ANSM)[国家药品和健康产品安全局]最近批准了使用巴氯芬治疗酒精依赖的临时建议。

在其目前的治疗用途中，该分子以外消旋混合物的形式给药。由于R(-)对映异构体的活性是S(+)对映异构体的三倍，因此仅给药活性更高的R(-)绝对构型似乎是有利的，特别是对于长期治疗而言。如此，体内副产物较少，并且可以减少剂量，同时维持活性益处。

为了制备R(-)形式，文献中描述的方法涉及从外消旋混合物或具有催化剂的前手性化合物开始的不对称合成，或者从手性试剂开始的对映选择性合成。

例如，可以使用酶催化剂，诸如M.X.Wang,S.M.Zhao,Tetrahedron Lett.2002,43,6617-6620中所描述的红球菌属(Rhodococcus sp.)类型的细菌，根据以下方案得到R(-)-巴氯芬：

文献Canadian Journal of Chemistry,1994,72(11),2312-2317也公开了不对称合成R(-)-巴氯芬的途径，其涉及根据以下方案使用胰凝乳蛋白酶去对称化前手性戊二酸：

最后，专利申请WO 94/02443描述了根据以下方案从S-焦谷氨酸衍生物开始对映选择性合成R(-)-巴氯芬：

但是，这些方法涉及昂贵的且难以在工业上实施的试剂。此外，R(-)-巴氯芬的最终收率相对较低。另外，取决于合成步骤的数量，最终产品被杂质污染，必须通过纯化步骤除去杂质，以便获得纯度足以作为药物施用的产品。

在这种情况下，本发明人开发了一种从外消旋混合物开始拆分巴氯芬对映异构体的方法。该方法可有利地在工业上实施，并且不需要使用手性衍生物。另外，本发明方法的步骤易于进行，并且凭借连续的回收而不会损失原料。

该目的通过将优先结晶的方法施加于盐形式的外消旋巴氯芬来实现。因此，最特别地，本发明涉及通过外消旋巴氯芬马来酸氢盐的每种对映异构体的优先结晶，向外消旋巴氯芬马来酸氢盐施加拆分，使得可以以对映异构体和化学纯的形式获得R(-)-巴氯芬优性异构体。