[发明专利]NAHLSGEN的光学拆分方法

说明书

本发明提供将NAHLSGEN的4个光学异构体进行分离的方法。本发明的D‑2‑氨基‑4‑[(Rp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与L‑2‑氨基‑4‑[(Sp)‑(3‑羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物的制造方法的特征在于，对下述式(1′)所示的4个光学异构体的混合物进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的分步结晶，从而使下述式(1‑1′‑1)所示的化合物与下述式(1‑4′‑1)所示的化合物的混合物析出。

技术领域

本发明涉及NAHLSGEN的光学拆分方法、以及通过上述光学拆分方法进行分离的光学活性化合物。本申请要求2016年9月14日在日本申请的日本特愿2016-179297号的优先权，并将其内容援用至此。

背景技术

NAHLSGEN(注册商标)或者GGsTop[通用名：DL-2-氨基-4-[(RSp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸]作为优异的GGT抑制剂是已知的(专利文献1等)。

NAHLSGEN是4个光学异构体的混合物，但从上述混合物中完全分离出4个光学异构体的方法尚属未知。另外，NAHLSGEN在室温下不会晶化而呈现油状，通过施加冻结干燥而勉强得到的非晶性粉末固体还具有潮解性，在室温下容易分解。因此，需要进行冷藏或冷冻保存，非常难以处理。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2010-270115号公报

发明内容

发明要解决的问题

因此，本发明的目的在于，提供将构成NAHLSGEN的4个光学异构体完全分离的方法。

本发明的其它目的在于，提供分别高效地制造构成NAHLSGEN的4个光学异构体的方法。

本发明的其它目的在于，提供构成NAHLSGEN的4个光学异构体中的每一个和它们的合成中间体。

本发明的其它目的在于，提供GGT抑制作用优异、且室温下的保存稳定性优异的源自NAHLSGEN的新型化合物。

用于解决问题的方法

本发明人等为了解决上述问题而进行了深入研究。并且发现：NAHLSGEN的4个光学异构体之中的2个以水合物的形式发生晶化。通过发现该水合物的晶体，还成功地实现了其单晶化，并且通过X射线结构分析能够明确NAHLSGEN的4个光学异构体中的全部绝对构型。本发明是基于这些见解而完成的。

即，本发明提供一种D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物的制造方法，其特征在于，对下述式(1-1′)～(1-4′)所示的4个光学异构体的混合物进行使用了水或者水与水可溶性有机溶剂的混合溶剂的分步结晶，从而使下述式(1-1′-1)所示的D-2-氨基-4-[(Rp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物与下述式(1-4′-1)所示的L-2-氨基-4-[(Sp)-(3-羧基甲基苯氧基)(甲氧基)磷酰基]丁酸水合物的混合物析出。

[化学式1]

(式中，*表示不对称原子。)

[化学式2]

(式中，t表示大于0的数。*与上述相同。)