[发明专利]前列环素类似物制剂

说明书

本发明涉及一种可注射前体制剂，其包含：a)单酰基脂质、二酰基脂质或三酰基脂质和/或生育酚中的至少一者；b)任选至少一种磷脂；c)至少一种生物可相容有机溶剂；和d)至少一种前列环素类似物或其盐；其中所述前体制剂在与过量水性流体接触后形成或能够形成至少一种液晶相结构。所述组合物可另外包含极性共溶剂。提供特别是用于管理肺动脉高血压(PAH)、重度PAH、雷诺氏病、缺血和相关疾患的治疗方法，以及组合物的相应用途。也提供包括制剂的施用装置和包括所述装置的药盒。

技术领域

本发明涉及用以原位产生用于活性剂的控制释放的组合物的制剂前体(前体制剂)和用所述制剂进行治疗的方法。特定来说，本发明涉及两亲性组分和至少一种前列环素(prostacyclin)类似物的前体制剂，其在暴露于水性流体诸如体液后经历相变，由此形成控制释放组合物。

背景技术

包括药物、营养物、维生素等的许多生物活性剂具有“功能性窗口”。也就是说，存在可观察到这些试剂会提供某一生物作用所历经的一定浓度范围。当在身体的适当部分中的浓度(例如在局部中或如通过血清浓度所说明)下降至某一水平以下时，无有益作用可归因于试剂。类似地，通常存在在高于其时通过使浓度增加不会获得进一步益处的上部浓度水平。在一些情况下，使浓度增加高于特定水平会产生不合需要或甚至危险作用。

一些生物活性剂具有长久生物半衰期和/或宽广功能性窗口，因此可不定期地施用，从而历经实质性时期(例如6小时至数天)维持功能性生物浓度。在其他情况下，清除率是较高的和/或功能性窗口是狭窄的，因此，为维持生物浓度在这个窗口内，需要以少量方式进行定期(或甚至连续)给药。这在非口服施用(例如胃肠外施用)途径是合乎需要的或必要的时可为特别困难的，因为自我施用可为困难的，因此导致不便和/或不良顺应性。在所述情况下，对于单次施用，将为有利的是历经需要活性所处的整个时期都在治疗水平下提供活性剂。

一个特定类别的具有高清除率和短半衰期的活性剂是前列环素和它的类似物。前列环素是类花生酸(eicosanoid)家族的一个内源性成员，并且涉及于包括血小板活化、血管舒张和血压调控的若干过程中。当提及合成源性物质时，前列环素也称为依前列醇(epoprostenol)，并且所述术语在本文中可互换使用。

依前列醇在1995年由FDA核准用于治疗肺动脉高血压(PAH)。PAH是特征在于平均肺动脉压(mPAP)是≥25mmHg，伴有正常肺动脉楔压(PAWP)(≤15mmHg)的潜在致命性疾患。然而，因为依前列醇自身具有小于1分钟的体内半衰期，所以它需要通常通过中心静脉导管来连续施用。用于静脉内疗法的依前列醇钠以(GlaxoSmithKline)进行销售。从2008年以来，室温稳定的依前列醇制剂(Actelion Pharmaceuticals)也已可用。据信在世界范围内估计有100,000至200,000名个体受PAH的影响。

已知具有较长半衰期的若干前列环素类似物，包括伊洛前列素(iloprost)(Bayer)和曲前列环素(treprostinil)。曲前列环素在2002年由FDA核准，并且具有2.9至4.6小时的血浆半衰期。尽管相较于依前列醇具有较长半衰期，但连续静脉内输注或定期皮下施用曲前列环素通常仍然是必要的。静脉内疗法需要手术插入中心静脉导管，携带感染和血栓形成风险，并且对于患者来说当然是不舒适的。依前列醇也可通过吸入或口服途径来施用。然而，相比于静脉内途径，这些途径提供依前列醇的较低累积剂量。因此，它们可不适于所有患者。

(United Therapeutics Corporation)是一种被设计用于静脉内或连续皮下注射的曲前列环素制剂。连续皮下注射借助于微量输注泵来实现。尽管这解决与泵设备庞大相关的一些问题，但它仍然不理想，并且此外，推荐的是患者可快速获取备用输注泵。