[发明专利]多巴胺-β-羟化酶抑制剂

说明书

本发明涉及：(a)可用作多巴胺‑β‑羟化酶抑制剂的式Ia化合物(其中R₁、R₄、R₅、R₆、n和A如本文所定义)和其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)包含所述化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)所述化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用所述化合物、盐或溶剂合物治疗的治疗性方法；和(e)可用于合成所述化合物的方法和中间体

发明领域

本发明涉及：(a)可用作多巴胺-β-羟化酶抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)包含所述化合物、盐或溶剂合物的药物组合物；(c)所述化合物、盐或溶剂合物在疗法中的用途；(d)使用所述化合物、盐或溶剂合物治疗的治疗性方法；和(e)可用于合成所述化合物的方法和中间体。

发明背景

酶多巴胺-β-羟化酶(DβH)(也称为多巴胺β-单氧合酶)在外周和中枢神经系统(CNS)中均表达。DβH催化多巴胺(DA)的特异性羟基化以产生去甲肾上腺素(norepinephrine)，也称为降肾上腺素 (noradrenaline，NA)。因此，DβH抑制剂可以抑制NA的生物合成，从而限制其浓度并增加DA水平。

通常，研发DβH抑制剂的兴趣集中在以下假设：这种酶的抑制可以在患有心血管病症(例如高血压或慢性心力衰竭)的患者中提供显著的临床改善。使用DβH抑制剂的原理是基于它们抑制NA的生物合成的能力，其通过DA的酶促羟基化实现。通过抑制DβH来减少NA的生物合成可以直接抑制交感神经功能，其活化是充血性心力衰竭的主要临床表现(Parmley,W.W.,Clin.Cardiol.,18：440-445, 1995)。因此，外周DβH抑制剂减少交感神经驱动。充血性心力衰竭患者具有升高浓度的血浆降肾上腺素(Levine,T.B.等，Am.J.Cardiol., 49:1659-1666,1982)、增加的中枢交感神经流出(Leimbach,W.N.等，Circulation,73:913-919,1986)和增强的心肾降肾上腺素溢出(Hasking, G.J.等，Circulation,73:615-621,1966)。心肌膜长期且过量暴露于降肾上腺素中可导致心脏β₁-肾上腺受体下调，从而重塑左心室、心率失常和坏死，此均可减小心脏的功能完整性。具有高血浆浓度的降肾上腺素的充血性心力衰竭患者还具有最不利的长期预后(Cohn,J.N.等，N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。更重要的是观察到，血浆降肾上腺素浓度已经在无明显心力衰竭的无症状患者中升高并且可预测接着发生的死亡率和发病率(Benedict,C.R.等，Circulation,94:690-697, 1996)。因此，激活的交感神经驱动并非仅是充血性心力衰竭的临床标记，也可促进疾病的进行性恶化。

发现DβH抑制剂也可用于CNS病症，包括药物成瘾、精神障碍、认知降低或痴呆。例如，可卡因主要通过抑制突触前多巴胺(DA)运输蛋白以及血清素和去甲肾上腺素运输蛋白来起作用。可卡因施用后突触DA水平增加，且因此DA受体结合是可卡因加强的关键机制。可卡因还调节类鸦片体系，特别是μ-类鸦片受体(MOR)、κ-类鸦片受体 (KOR)和前强啡肽原。尽管多巴胺路径的刺激可能足以引起可卡因的加强作用，但DA运输蛋白基因缺失研究已经显示，这种路径对于可卡因自施用的研发来说不是必需的。然而，MOR的选择性基因破坏将阻止可卡因自施用的研发。