[发明专利]由动量传递截面分布确定分子和分子组合体结构

说明书

提供了仅从IMS‑MS数据重新确定分子结构或组合体，包括生物相关的蛋白质结构或组合体的系统和方法。该系统和方法对分子或分子组合体进行全面的构象分析，预测分子或分子组合体的IMS‑MS光谱，并报告了能最好地解释分子或分子组合体的实验光谱的结构。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月21日提交的美国临时申请第62/397,665号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开大体涉及由离子淌度-质谱(IM-MS)数据确定分子和分子组合体结构。

背景技术

蛋白质结构和蛋白质组合体在疾病病因学中起着至关重要的作用，因为蛋白质功能与其结构密切相关。例如，常见的神经退行性疾病帕金森氏症和阿尔茨海默氏症是由特定蛋白质的错误折叠和聚集引起的。与这些疾病相关的蛋白质类似于朊病毒样病原体，因为它们通过动态过程形成自繁殖的蛋白质组合体：单个蛋白质组合成小蛋白质组合体，并且小蛋白质组合体组合成大蛋白质组合体。这一动态过程包括解折叠和/或重排蛋白质和/或蛋白质组合体结构。更为普遍的，美国许多增长最快的重大疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、2型糖尿病、动脉粥样硬化和癌症，都涉及到蛋白质及其组合体的瞬时聚集构象。

核磁共振(NMR)和X射线光谱学提供了蛋白质的整体平均结构，对于药物研究来说非常有价值。然而，这些技术不太适合阐明动态蛋白质及其复合物的详细结构。现有技术不能捕捉共存的、瞬时聚集的蛋白质构象，因为它们只测量蛋白质的整体平均结构。因为用于药物开发的明确分子靶标无法识别，所以无法阐明共存的、瞬时蛋白质构象，而这阻碍了开发治疗或预防许多疾病的药理学策略。

离子淌度谱-质谱(IMS-MS)已经被用于通常小的有机和无机分子的结构表征。该领域的最新进展使设备得到改进，从而使得IMS-MS能够用于涉及大的大分子有机和生物化合物的研究。IMS-MS能够揭示瞬时蛋白质结构，非常适合研究蛋白质及其复合物共存的、瞬时构象，因为它物理上分离了在毫秒内具有不同质量和形状的分析物。由于MS分析的高灵敏度和速度，IMS-MS可以在几秒钟内使用微量样品完成。然而，IMS-MS仅测量蛋白质或蛋白质组合体的取向平均截面。IMS-MS数据并未揭示结构细节，仅从IMS-MS数据中提取详细的分子结构就具有很大挑战性。

尚无已知的方法用于仅从测量截面中重新提取详细分子结构。现有技术的方法将来自传统技术(例如NMR)的结构与IMS-MS数据分析相结合。然而，这种方法不能充分利用IMS-MS的潜力，IMS-MS是用来阐明无法使用传统方法的那些系统的结构。当理论(平均)模型结构的计算截面与实验数据相匹配或者使用实验截面作为″过滤器″从计算模型结构库中选择特定结构时，其他方法报告了结构；然而，这些方法有许多缺点。首先，不同的蛋白质结构可以有相同的截面。其次，实验截面可以是实验中相互转换的不同结构的截面的平均值。再次，IMS-MS实验中的蛋白质动力学取决于电荷态。因此，需要能够从IMS-MS数据中提取分子详细结构信息的改进系统和方法。

发明内容

提供了用于确定分子的分子结构的方法。在实施例中，该方法包括：基于分子的路易斯结构，确定分子的多个候选分子结构；确定每个候选分子结构的预测时间分辨离子淌度质谱(TRIM-MS)光谱；至少部分地基于分子的测量的TRIM-MS光谱和每个预测TRIM-MS光谱之间的相似性度量，确定候选分子结构的子集；确定子集中的每个候选分子结构的候选分数；以及基于候选分数分配分子的分子结构。

提供了用于确定分子组合体的分子结构的方法。在实施例中，该方法包括：确定分子的多个候选分子组合体；确定每个候选分子组合体的预测时间分辨离子淌度质谱(TRIM-MS)光谱；至少部分地基于分子的分子组合体的测量的TRIM-MS光谱和每个预测TRIM-MS光谱之间的相似性度量，确定候选分子组合体的子集；确定子集中每个候选分子组合体的候选分数；以及基于候选分数分配分子的分子组合体。