[发明专利]二苯乙烯衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及二苯乙烯衍生物及其制备方法。更具体地，本发明涉及抑制亲环蛋白之功能且有效预防亲环蛋白相关疾病或治疗其症状的新颖的二苯乙烯衍生物，以及制备该二苯乙烯衍生物的方法。

技术领域

本发明涉及用于抑制亲环蛋白(cyclophilin)之功能的具有改良医药概况的新颖二苯乙烯衍生物及其制备方法。

背景技术

亲环蛋白已知为用于许多疾病的有效药物标靶，该等疾病包括病毒感染疾病，诸如B型肝炎病毒(hepatitis B virus；HBV)、C型肝炎病毒(hepatitis C virus；HCV)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus；HIV)、流感病毒等等；藉由发炎反应引起的疾病，诸如心血管疾病；类风湿性关节炎；败血症；哮喘；牙周炎；老化；秃发(alopecia)；藉由粒线体功能异常引起的神经退化性疾病；癌症及类似者(Nigro P等人,Cell DeathDis 2013,4,e888)。

亲环蛋白(CyP)属于免疫亲和蛋白家族的蛋白质，在所有生物体(原核生物及真核生物两种)的所有细胞中皆发现该亲环蛋白，且其历经演化已在结构上得以良好保存。人类含有总共16种存在于人类中的内源蛋白质，包括七种主要CyP，即CyP A、CyP B、CyP C、CyPD、CyP E、CyP 40、及CyP NK。

亲环蛋白在人体内的大多数细胞中被发现，且哺乳动物中的CyP A及CyP 40具有细胞质讯息序列，而CyP B及CyP C具有靶向至内质网的N-末端讯息序列。CyP D具有导向至粒线体的讯息序列，CyP E具有胺基末端RNA结合结构域且位于核内，而CyP 40具有TPR且位于细胞质。人类CyP NK为最大的CyP，其具有大的亲水性及带正电羧基末端，且位于细胞质内。

亲环蛋白是涉及细胞过程的多功能蛋白质且负责细胞中的必需功能。已证明亲环蛋白具有催化肽酰基-脯胺酰基键的顺反异构化的酶性质。因此，亲环蛋白称为肽酰基脯胺酰基顺反异构酶(PPIase)，其可充当新合成蛋白质的恰当折迭中的加速因子。PPIase亦涉及修复归因于包括热应力的环境应力、紫外辐射、细胞环境pH的改变、及氧化剂处理的受损蛋白质。此功能称为分子伴护蛋白(chaperone)活性。亲环蛋白的PPIase活性亦已被证明涉及细胞内蛋白质通行、粒线体功能及前驱传讯RNA处理。

环孢素是可利用亲环蛋白抑制剂之一，其结合于CyP A的疏水性凹穴中以因此抑制PPIase活性。CyP A为亲环蛋白家族的原型，且在人类中展示与CyP B、CyP C、及CyP D的极高序列同源性。所有亲环蛋白的结合凹穴是藉由相应于高度保守区域的大致109个胺基酸形成，且CyP A与CyP D之间的序列同源性为100％。因此，CyP A结合亲和力为CyP D结合亲和力的最佳预测物且反之亦然。

亲环蛋白之间的此种序列同源性暗示不仅CyP D而且所有亲环蛋白为针对具有对CyP A的结合亲和力的功能抑制剂的潜在标靶，此指示CyP A的功能抑制剂可适用于治疗藉由与亲环蛋白相关的众多细胞内过程引起的许多疾病。

发明内容

因此，本发明意欲提供一种用于抑制亲环蛋白之功能的具有改良医药概况使得能预防疾病或治疗此种疾病的症状的化合物且还提供其制备方法，该等疾病包括病毒感染疾病，诸如HBV、HCV、HIV、流行性感冒及类似者；心血管疾病；类风湿性关节炎；败血症；哮喘；牙周炎；老化；秃发；神经退化性疾病；癌症等等。

因此，本发明提供一种能够抑制亲环蛋白之功能的化合物。本发明提供由下文化学式1表示的二苯乙烯衍生物、其医药学上可接受的盐、水合物、水合盐、多态晶体结构、外消旋物、非对映异构物、或镜像异构物。其是用于预防亲环蛋白相关疾病或用于治疗此种疾病的症状。

[化学式1]

在化学式1中，

A为CRa或N，