[发明专利]用于原位免疫调节的癌症疫苗接种的靶向放射治疗螯合物

说明书

公开的治疗对象中恶性实体瘤的方法包括步骤，向对象给予被差异性地保留在恶性实体瘤中的免疫调节剂量的放射性磷脂金属螯合化合物，并通过在至少一种恶性实体瘤中引入能够刺激肿瘤微环境中的特异性免疫细胞的一种或多种物质或通过进行原位肿瘤疫苗接种的其他方法在对象中进行原位肿瘤疫苗接种。在非限制性的示例中，放射性磷脂金属螯合化合物具有式(I)：其中R₁包含与金属原子螯合的螯合剂，其中金属原子是半衰期大于6小时并小于30天的α、β或俄歇发射金属同位素。在一个这样的实施方式中，a是1，n是18，m是0，b是1，和R₂是‑N⁺(CH₃)₃。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月25日提交的美国临时申请第62/366,340号的权益，其全文通过引用纳入本文。

关于联邦资助研究或开发的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA197078下于政府资助下完成。政府对本发明拥有一定的权利。

技术领域

本公开一般涉及治疗癌症的方法。具体来说，本公开涉及在对象中治疗包括一种或多种恶性实体瘤的癌症的方法，该方法通过(a)全身给予所述对象免疫调节剂量的放射性金属螯合化合物，该化合物被差异性地吸收并保留在实体瘤组织内，和(b)使用能够刺激肿瘤微环境中的特异性免疫细胞的一种或多种处理在所述对象中的一种或多种恶性实体瘤处进行原位肿瘤疫苗接种。

背景技术

目前的癌症治疗通常涉及全身化学疗法，其中非靶向小分子或抗体将细胞毒试剂优先介导进入或结合(在抗体介导试剂的情况下)并通过多种机制杀死癌细胞。外部射束放射疗法(xRT)通常与化学疗法结合，通过诱导导致细胞周期死亡的核DNA双链断裂杀死癌细胞。与全身化疗不同，xRT取决于准确确定肿瘤解剖位置的能力。肿瘤的手术切除还取决于观察肿瘤和完全切除的能力，因为残留的肿瘤细胞将在手术后快速重建肿瘤。手术和xRT通常局限于恶性肿瘤的局部治疗，因此在治疗播散性或转移性疾病方面受到限制，这就是为什么化疗通常与这些治疗方式结合使用的原因。虽然全身化疗能够到达许多远处转移部位(可能除脑转移外)，但是对于所有如此多的患者，响应通常是短暂的(数月至数年)并最终导致肿瘤复发。

因为身体的天然免疫系统也能够在识别后破坏癌细胞，所以免疫方法在癌症治疗模型中正变得越来越普遍。然而，一些癌细胞，并且在更大程度上是癌症干细胞，设法最初逃避免疫监视并且实际上通过保持相对免疫隐形而获得演化和最终存活的能力[Gaipi等，Immunotherapy 6:597-610,2014]。

正被越来越多地研究的一种特异性免疫学方法是“原位疫苗接种”，该策略寻求增强肿瘤免疫原性，产生肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)并驱动针对“未接种的”播散性肿瘤的全身性抗肿瘤免疫应答。在原位疫苗接种中，用促进肿瘤抗原释放的一种或多种物质注射(或治疗)恶性实体瘤，同时提供促炎信号以逆转肿瘤的免疫耐受微环境[Pierce等，HumanVaccines&Immunotherapoeutics 11(8):1901-1909,2015；Marabelle等，Clin.CancerRes.20(7):1747-56,2014； Morris等，Cancer Research,印刷之前的电子出版,2016]。尽管来自临床试验和临床前模型的最新数据说明了这种方法的潜力，但本领域迫切需要具有改善的全身功效的原位疫苗接种方法。