[发明专利]交联透明质酸和羟基磷灰石的线

说明书

本文公开了交联透明质酸和羟基磷灰石的线、制备该线的前体组合物、以及该线的制造工艺。

技术领域

本发明涉及制造包含交联透明质酸和羟基磷灰石的复合材料线的方法、线本身、及其在美容应用和医学应用中的用途。

背景技术

透明质酸是化妆品制剂的常见组分，并且用于若干种美容手术，特别是用于填充皱纹。由于快速酶促降解和水解，天然透明质酸具有差的体内稳定性，并且因此已经制备了透明质酸的各种化学修饰形式(例如交联形式、离子改性形式、酯化形式等)以解决稳定性差的问题。例如，PCT专利申请WO 2013053457公开了羟基磷灰石和交联在一起的不同分子量的两种透明质酸聚合物的组合物。另外，美国专利申请公开号20150257989和2015238525描述了填充有羟基磷灰石颗粒的粘性交联透明质酸凝胶。

羟基磷灰石的化学组成与骨的矿物相的化学组成非常相似。其生物学特性和生物相容性使其成为优秀的骨替代产品。通过替代品的骨长入通常高度依赖于材料的多孔特征，并且特别高度依赖于孔径和分布、以及大孔之间的相互连接(数量和尺寸)。相互连接是隧道，其允许细胞通过和血液在孔之间循环，从而促进替代品内的骨形成。羟基磷灰石钙(CaHAp)是磷酸盐家族的矿物种类，具有式Ca₅(PO₄)₃(OH)，通常写为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，以强调晶体结构的晶格包含两个分子的事实。羟基磷灰石属于结晶磷灰石家族，它们是具有相同六方结构的同构化合物。此化合物已在各种医学专业中多年用作生物材料。

目前，透明质酸或其交联形式以各种凝胶形式使用，例如作为软组织增强产品、粘附屏障等使用。具体而言，PCT专利申请WO 2013055832描述了交联透明质酸的线。

本领域需要以受控方式提供包含透明质酸的、并且具有改进的所需特性的线，该改进的所需特性例如是受控的抗降解性和/或空间溶胀行为、和/或改进的流变特性和/或机械稳定性、和/或减少的副作用、和/或生物相容性、和/或受控的渗透压。

发明内容

在本发明的一个方面，提供了一种制造细长物品的方法，该细长物品优选为线的形式，包含i)交联透明质酸或其盐之一，浓度在2％与80％(W/W)之间，和ii)羟基磷灰石，浓度在2％与90％(W/W)之间。该方法包括在如本文所述的交联条件下将透明质酸与交联剂和羟基磷灰石组合以提供前体组合物、从所述前体组合物形成线、并且干燥线。由此形成的线具有可接受的均匀性，例如，它们的直径、溶胀和/或机械特性的测量值的相对标准偏差低。

在本发明的另一个方面，提供了一种细长的制品，例如线，其包含i)交联透明质酸、或其盐之一，和ii)羟基磷灰石。线具有可接受的均匀性和机械性能，并且展现出可接受的溶胀。与线各自的前体组合物相比，线具有较低的水含量。包含相同组分的前体组合物和水形成本发明的另一方面。

诸位发明人意外地发现，可以在羟基磷灰石的存在下成功地进行透明质酸的交联。还意外地发现，向透明质酸中添加特定量的羟基磷灰石不会干扰可接受的线(例如具有高均匀性、可接受的机械强度和溶胀特征的线)的形成。还意外地发现使用特定的交联剂，例如乙二醇二缩水甘油醚或聚(乙二醇)二缩水甘油醚，可以在不损失机械特性的情况下获得显著更高的线溶胀。还意外地发现，使用特定尺寸的羟基磷灰石颗粒，可以控制线的溶胀。

根据制造本发明的细长物品(例如线)的方法，可以制备前体组合物，其中可以在透明质酸交联之前或期间将羟基磷灰石添加至透明质酸。现在意外地发现，由此制备的前体组合物可以提供具有均匀厚度的线，适用于美容和医学应用。