[发明专利]包含大麻素受体结合配体的组合物

说明书

本发明提供一种药物组合物，其包含：a)治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体，和b)包含至少一种半氟化烷烃的液体载体；以及这种药物组合物作为药物的用途。

背景技术

干燥性角膜结膜炎，也称为干眼病或功能失调性泪液综合征，如今被认为是泪膜和眼表面的多功能病症，其导致不适，视觉障碍，甚至通常导致由泪膜不稳定引起的眼表损伤。它的流行程度因地区而异，估计在美国约为7.4％，在日本约为33％(J.L.Gayton，Clinical Ophthalmology 2009：3,405-412)。根据另一项估计，仅在美国就有大约320万女性和105万男性患有干燥性角膜结膜炎。如果也考虑到症状轻微的病例，则美国可能会有多达2000万受感染的人。

泪膜的主要生理功能是润滑眼表面和内眼睑。此外，它为眼表提供其所需的营养，为眼睛提供光滑和规则的光学表面。此外，它通过各种机制保护眼表面免受病原体侵害，包括机械除去外来颗粒而且还通过其含有的抗微生物物质保护眼表面免受病原体侵害。

泪膜由粘液成分、含水成分和脂质成分构成。膜的内层是粘液层或粘液成分，其通过结膜杯状细胞产生的粘蛋白分子和通过结膜和角膜的分层鳞状细胞产生的粘蛋白分子的相互作用与眼上皮结合。泪膜的润滑效果基本上基于粘液层及其组成。

在粘液层的顶部是含水层，其由主要和附属的泪腺产生。它的主要功能是水合粘液成分，并且促进营养物质、电解质、抗菌化合物和氧气运输到眼表。含水成分含有水、电解质、溶菌酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白(特别是IgA)、视黄醇、肝细胞生长因子、表皮生长因子作为其重要组分。

覆盖含水层的脂质层由位于眼睑的睑板上的睑板腺产生，并且在某种程度上也由通向睫毛毛囊的Zeis腺体产生。其功能包括增强泪膜的扩散，通过减少蒸发来减少含水层的水分流失，以及防止泪膜污染。

今天人们认识到，干燥性角膜结膜炎是一种复杂的多功能疾病，其涉及几种相互作用的病理生理机制，这些机制只是开始被理解(H.D.Perry，Am.J.Man.Care 13：3，S79-S87,2008)。正在讨论的在疾病的病因学中起关键作用并且还似乎彼此相互加强的两种机制是泪液高渗透压和泪膜不稳定性。高渗性泪液可由泪膜过度蒸发或水流减少引起。它激活炎症级联反应并导致炎症介质释放到泪液中，其中多种病理生理效应最终导致泪膜蒸发和泪膜不稳定性增加。因此，泪膜不稳定性可能是高渗透压的结果。或者，它可以发展为原始的病因途径，例如通过脂质层组合物的异常，例如在睑板腺病中发展为原始的病因途径)。

一旦干燥性角膜结膜炎变得明显，炎症就是维持并可能使疾病进展的关键过程之一。根据病情的严重程度，患者通常会形成可逆的鳞状中期和眼上皮的点状糜烂。继发性疾病(干燥性角膜结膜炎可引发其形成)包括丝状角膜炎、微生物角膜炎、角膜新生血管形成和眼表角化。

目前，干燥性角膜结膜炎或干眼症(DED)的两大类被区分，其是缺水性DED和蒸发性DED。在水缺乏形式的DED中，分化出两种主要亚型，舍格伦综合征和非舍格伦综合征。舍格伦综合征患者患有自身免疫性疾病，其中泪腺被活化的T细胞侵入，这不仅导致干燥性角膜结膜炎而且还导致干燥的口腔状况。舍格伦综合征可以是原发性疾病或由其他自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮或风湿性关节炎)引起。患有缺水性DED的非舍格伦综合征患者通常具有泪腺功能不全、泪道阻塞或反射性分泌不足。第二种主要类别，即蒸发性DED，也是有些异质性的，并且可能由于各种根本病因而形成。其中主要病因中的一个是睑板腺疾病、眼睑孔紊乱、眨眼疾病(如帕金森病中的)或眼表疾病(如过敏性结膜炎中的)。

在今天已知的干燥性角膜结膜炎的许多危险因素中，研究最好的因素中的一些是高龄和女性。似乎特别是绝经后的妇女产生的泪液减少，可能与目前尚不十分清楚的荷尔蒙效应有关。其他风险因素包括低ω-3-脂肪酸饮食、职业因素(如与眨眼频率降低有关)、环境条件、佩戴隐形眼镜、某些全身性药物(抗胆碱能药、β-受体阻滞剂、异维A酸、干扰素、激素)和眼用药物(任何常用的滴眼液，包括人工泪液；尤其是含有防腐剂的制剂)，以及一些原发疾病例如帕金森病、丙型肝炎、艾滋病毒感染和糖尿病等。